Блокаторы гистаминовых рецепторов при аллергии

XX век характеризуется увеличением различных аллергических заболеваний среди всех возрастных групп населения, предполагается также, что и в XXI веке эта тенденция сохранится. Аллергические проявления и заболевания у детей могут наблюдаться с первых месяцев жизни. Исследования формирования иммунного статуса ребенка свидетельствуют о возможности развития атопического фенотипа уже во внутриутробном периоде. Так, особенностью иммунной системы плода является сниженная продукция цитокинов первого типа и повышенная — цитокинов второго типа, необходимых для нормального протекания беременности. Источником цитокинов второго типа во внутриутробном периоде являются организм матери и незрелые, «наивные» тимоциты плода, способные секретировать их спонтанно. Такое цитокиновое микроокружение приводит к дифференцировке незрелых тимоцитов плода по фетальной Th2-направленности иммунитета, которая постнатально сменяется на Th1-направление через микробную стимуляцию интеркурентными инфекциями и нормальной флорой желудочно-кишечного тракта. Отсутствие этих регуляторных сигналов и несостоятельность Th1-селективных функций у новорожденных могут приводить к автоматическому отклонению первичных иммунных реакций в сторону Th2-пути. Влияние неблагоприятных факторов, обусловленных состоянием здоровья беременной женщины, повышенной нагрузкой лекарственными препаратами и нерациональным питанием во время беременности, может приводить к нарушениям развития различных звеньев иммунной системы плода и формированию атопического фенотипа уже в перинатальном периоде жизни, особенно у детей с отягощенным семейным анамнезом по атопии.

Молекулярно-генетические исследования показали, что гены играют ключевую роль при многих атопических фенотипах. К начальным проявлениям аллергии относят реакции на пищевые продукты. Чаще всего атопия у детей первого года жизни развивается в результате употребления в пищу белков коровьего молока, злаков, яиц, рыбы, морепродуктов, а также сои. Распространенность пищевой аллергии у детей раннего возраста связана с недостаточностью барьерной функции желудочно-кишечного тракта, обусловленной его морфофункциональной и иммунной незрелостью (слабое развитие желудка, недостаточность полостного пищеварения, морфофункциональная незрелость эпителиальных клеток слизистой оболочки тонкой кишки, пиноцитозный механизм всасывания, транзиторная недостаточность SIg A). Естественное вскармливание ускоряет развитие желудочно-кишечного тракта, а в сочетании с гипоаллергенной диетой, назначаемой матери, позволяет значительно снизить риск возникновения аллергических реакций у детей группы риска по атопии. В связи с ранним переводом ребенка на искусственное вскармливание увеличивается проникновение в организм значительных количеств чужеродных белков, что ускоряет появление пищевой сенсибилизации.

У детей нередко отмечается сочетание различных аллергических проявлений. Согласно современной статистике, атопический дерматит встречается у 5-6% детей, бронхиальная астма — у 1-10%; аллергический ринит у детей 5-8 лет, по данным разных авторов, встречается от 9 до 25% случаев. Хроническое воспаление, развивающееся при аллергическом рините, также служит предрасположением к развитию хронического синусита и среднего отита.

Главным медиатором аллергических нарушений является гистамин, который действует по крайней мере через два подтипа рецепторов: Н1-гистаминовый рецептор и Н2-рецептор. Гистамин сохраняется в гранулах тучных клеток и базофилов вместе с протеолитическими энзимами, такими как триптаза, хемотаксические и активирующие факторы. Освобождение гистамина из гранул тучных клеток запускается под воздействием комплекса антиген — антитело. В аллергических реакциях из предварительно сенсибилизированных тучных клеток гистамин выделяется вместе с вновь образующимися медиаторами, такими как лейкотриены и простогландины. Увеличение свободного гистамина и других медиаторов становится причиной развития различных клинических симптомов аллергии: на коже (атопический дерматит, крапивница), со стороны дыхательных путей (аллергический ринит, бронхиальная астма) и со стороны пищеварительного тракта. Гистамин вызывает расширение артериол; увеличивает проницаемость сосудов, воздействуя на гладкую мускулатуру; может вызвать сильное сужение бронхов у чувствительных людей, стимулирует перистальтику желудочно-кишечного тракта; усиливает секрецию экзокринных желез — слюнных и бронхиальных; воздействует на эндокринные железы, стимулируя освобождение катехоламинов из хромаффинных клеток надпочечников, может вызвать сильный зуд в связи с воздействием на сенсорные нервные окончания.

Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов относятся к средствам для лечения аллергических заболеваний, которые имеют свою историю применения. С момента открытия антагонистов Н1-гистаминовых рецепторов Bovet и Staub в 1937 году их стали использовать в терапии различных проявлений аллергии. Однако истинный механизм их действия оставался неизвестным до 60-х годов, когда была выдвинута гипотеза о действии гистамина через два подтипа рецепторов Н1 и Н2 (Ash A.S.F, Scild H.O., 1966). Было показано, что антигистамины являются конкурентными блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов, при этом они существенно не влияют на образование и разрушение гистамина. Действие препаратов обычно начинается через 15-30 мин, максимальный эффект достигается через 1 ч, а длительность воздействия составляет 3-6 ч, однако некоторые современные лекарственные средства действуют значительно дольше — до 24 ч. Антигистамины блокируют воздействие гистамина на гладкую мускулатуру, эффективно блокируют повышение проницаемости капилляров и раздражение чувствительных нервных окончаний, гиперемию, зуд и чихание, повышенное выделение слизи. Н1-блокаторы практически используются в лечении заболеваний, сопровождающихся любым аллергическим процессом, начиная с первых месяцев жизни.

К настоящему времени накоплен большой клинический опыт терапии аллергических заболеваний у детей, созданы уже три поколения антигистаминных препаратов. Отличительной особенностью антигистаминных препаратов первого поколения (диазолин, супрастин, димедрол, тавегил, фенистил, фенкарол, перитол, пипольфен) является тот факт, что они легко проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают седативный эффект, кроме того, некоторые из них тормозят проведение нервного возбуждения в вегетативных ганглиях, оказывая антихолинергическое действие (нарушение зрения, сухость слизистых оболочек). Антигистаминные препараты второго поколения (зиртек, кларитин, задитен, кетотифен, кестин) отличаются от первых антигистаминов многими свойствами, два из которых наиболее важны: кинетика связывания и диссоциации от Н1-рецепторов; при этом антихолинергические эффекты и побочные воздействия на ЦНС у препаратов второго поколения практически отсутствуют. Антигистамины второго поколения получили также название «неметаболитов», так как в организме в результате обменных процессов наряду с родительским препаратом циркулируют и оказывают свое воздействие его активные метаболиты.

К новой, третьей генерации антигистаминов, названных «метаболитами», относится фексофенадин (телфаст), представляющий собой конечный активный метаболит терфенадина, который не претерпевает биотрансформации в печени и поэтому не взаимодействует с другими лекарствами, метаболизирующимися печенью. Кроме того, препарат имеет выраженную тропность к Н1-рецепторам, высокую специфичность, отличается быстрым началом эффекта и длительным воздействием. Исследования показали, что фексофенадин не влияет на функции ЦНС, не проникает через гематоэнцефалический барьер, не обладает седативным действием, антихолинергической и антиадренергической активностью, характерными для многих других антигистаминов первой и второй генерации. Фексофенадин устраняет симптомы аллергических заболеваний, в том числе аллергического ринита и крапивницы. Для детей от 6 до 12 лет в США и Австралии в 2000 году была зарегистрирована детская форма — таблетки по 30 мг, которые назначаются по одной или две в сутки. В России фексофенадин в дозировке 30 мг, пригодной для использования у детей начиная с 6 лет, зарегистрирован в 2002 году.

Атопический дерматит начинается в раннем детском возрасте и часто служит первым проявлением атопии, которой предшествует пищевая сенсибилизиция. Крапивница представляет собой еще одно широко распространенное среди детей аллергическое заболевание, сопровождающееся кожными проявлениями. Для крапивницы характерны уртикарные высыпания, при которых отмечается кожный зуд. Высыпания могут иметь локальный, распространенный и генерализованный характер, сочетаясь в тяжелых случаях с гипертермией, болями в животе и суставах. Эффективность антигистаминов при кожных проявлениях аллергии бесспорна. Показаниями для их назначения могут служить как обострение хронического процесса, так и острые аллергические реакции. Кроме того, антигистамины у детей можно назначать длительно с целью профилактики развития других заболеваний, в частности таких, как бронхиальная астма. У детей с атопическим дерматитом применяются антигистамины как первого, так и второго поколения. В период выраженного кожного зуда предпочтительно назначать антигистамины первого поколения, имеющие седативный эффект (супрастин, димедрол, перитол, фенистил). Если эти препараты применяются длительными курсами с целью лечебного или профилактического воздействия, целесообразно использовать антигистамины второго поколения, не имеющие седативного эффекта (кларитин, зиртек, кетотифен). Антигистамины второго поколения не применяют у детей до 2 лет, так как отсутствует достаточное количество данных относительно их использования у детей раннего возраста. Однако следует отметить, что, несмотря на длительное использование антигистаминных препаратов первого поколения, данных о безопасности их применения у маленьких детей также недостаточно. При крапивнице используют антигистамины второго и третьего поколения. В частности, хорошо зарекомендовал себя для лечения как острой, так и хронической крапивницы фексофенадин (телфаст).

Н1-антигистамины являются ключевыми препаратами в лечении аллергического ринита. Применение первых антигистаминных препаратов было ограничено в связи с хорошо известными побочными реакциями, обусловленными их многосторонним воздействием на организм. Несомненно, важнейшим путем уменьшения аллергических проявлений у детей является ограничение или исключение контакта с аллергенами. Однако развитие выраженных аллергических симптомов требует применения препаратов, способных быстро улучшить состояние больного и предотвратить прогрессирование заболевания. Антигистамины существенно уменьшают симптомы аллергического ринита. Назальная аллергия играет важную роль в изменении функции нижних дыхательных путей за счет прямого и непрямого действия, симптомы аллергического ринита могут предшествовать или совпадать с началом бронхиальной астмы, в связи с чем наличие аллергического ринита рассматривается как фактор риска развития бронхиальной астмы. Учитывая данный факт, у детей с аллергическим ринитом необходимо применять безопасные противоаллергические препараты, эффективно воздействующие на проявления заболевания и не обладающие седативной активностью.

Нами было проведено сравнительное изучение фексофенадина (телфаста) в дозах 120 и 180 мг у детей старше 12 лет с сезонным аллергическим ринитом. Показана эффективность и безопасность препарата в обеих дозировках у 42 детей, страдающих аллергическим ринитом и конъюнктивитом в период сезонного обострения. Почти у всех детей (32) имелись и другие аллергические заболевания (легкая бронхиальная астма, атопический дерматит). Диагноз аллергического ринита в среднем устанавливался в возрасте 8,7±2,8 года. У всех детей определялись высокий уровень общего IgE — 684,0±220,5 Ед/л, сенсибилизация к пыльце березы, ольхи, смеси луговых трав, шерсти животных, домашней пыли. Эффективность лечения оценивалась исходя из динамики симптомов (ринорея, заложенность носа, зуд, чихание, симптомы конъюнктивита) по шкале от 0 до 3 баллов (максимальное число баллов — 15). Телфаст в дозе 120 мг назначали 1 раз в день детям с умеренными проявлениями сезонного аллергического ринита, среднее число баллов составило 10,3±2,1. Телфаст по 180 мг 1 раз в день получали дети с выраженными проявлениями аллергического ринита, среднее число баллов — 13,25±2,54. Продолжительность лечения составила 8 недель, эффективность оценивалась на 4-й и 8-й неделе лечения. Эффект от лечения телфастом наблюдался у большинства детей (90%) с 3-5-го дня лечения, наиболее выраженное его воздействие отмечалось на 8-10-й день терапии. У детей восстанавливалось носовое дыхание, исчезал зуд в носу, уменьшалась ринорея. Через 4 недели лечения телфастом в 2-3 раза достоверно (p<0,001) снижались симптомы риноконъюнктивита. Уменьшение заложенности носа отмечалось к 5-8-й неделе лечения, что, по-видимому, определяется хроническим характером аллергического воспаления. При исходно более выраженных симптомах аллергического ринита у детей и использовании более высокой дозы препарата эффект наступал приблизительно в те же сроки, что и у детей с менее выраженными клиническими проявлениями. К 8-й неделе терапии у большинства детей симптомы исчезли, однако у 9 человек к 8-й неделе лечения сохранялись жалобы на скудную ринорею, затруднение носового дыхания (симптомы оценивались в пределах 1-2 баллов). Обращает на себя внимание более гладкое течение бронхиальной астмы на фоне лечения. Появления бронхиальной обструкции не отмечено ни у одного из детей с бронхиальной астмой. Исчезновение зуда, уменьшение гиперемии кожи у детей с атопическим дерматитом отмечалось через 1-2 дня от начала терапии, а к 3-4-му дню лечения обострение дерматита полностью купировалось. Побочный эффект был отмечен у 1 пациента, у которого после первой недели терапии телфастом появилась сонливость, не потребовавшая отмены препарата.

Возможность применения фексофенадина изучалась и у детей более ранней возрастной группы. Эффективность и безопасность этого препарата была показана в двух крупных рандомизированных мультицентровых параллельных исследованиях, проведенных по идентичному протоколу у 872 детей в возрасте 6-11 лет, страдающих сезонным аллергическим ринитом во время цветения.

Антигистамины, согласно последним данным, не играют ведущей роли в лечении бронхиальной астмы, так как гистамин представляет собой только один из медиаторов, участвующих в патогенезе воспаления. Однако ранний и поздний бронхоконстриктивный ответ на ингаляцию аллергена сочетается с увеличением концентрации гистамина, а увеличение концентрации гистамина при спонтанных острых эпизодах бронхиальной астмы уже доказано. Отмечается, что препараты второй генерации антигистаминов способны предотвращать бронхиальную астму, вызванную гистамином и физической нагрузкой, и облегчать легкие хронические астматические проявления. У больных с бронхиальной астмой и сопутствующим аллергическим ринитом они могут оказывать положительное влияние на течение астмы. (Глобальная инициатива по лечению бронхиальной астмы, 2002 г.)

Антигистамины повсеместно используются педиатрами в лечении ОРВИ, однако подобная практика имеет лишь незначительное научное обоснование. Концентрация гистамина не увеличивается в назальном секрете при симптоматической риновирусной «простуде». В большинстве исследований эффект антигистаминов и плацебо ничем не отличались. Однако следует учитывать, что нередко рецидивы так называемой респираторной инфекции у детей — это не что иное, как аллергическая реакция со стороны слизистых оболочек на различные воздействия окружающей среды или ранние симптомы сенсибилизации и начала аллергического заболевания. В этих случаях положительный эффект от применения антигистаминов может служить дополнительным критерием выявления атопии у ребенка и показанием для более углубленного обследования.

Выбор тактики противоаллергического лечения бронхиальной астмы и аллергического ринита определяется тяжестью воспалительных явлений в дыхательных путях. Рациональное, своевременное назначение базисной терапии бронхиальной астмы и аллергического ринита может обеспечить длительную ремиссию, предотвратить прогрессирование аллергической патологии. У детей с легкой и среднетяжелой бронхиальной астмой и аллергическим ринитом, получающих базисную терапию кромогликатом натрия, отмечено положительное действие антигистаминов второго поколения и фексофенадина (телфаста), назначаемых в дополнение к основной терапии. При этом у детей не только восстанавливалось носовое дыхание, исчезал зуд и ринорея, но и улучшилась бронхиальная проводимость, исчезла необходимость в симптоматической терапии бронхолитиками. Положительный эффект при одновременном назначении этих лекарственных средств можно объяснить эффектом антигистаминного препарата, предотвращающего развитие аллергической реакции немедленного типа, тогда как терапия кромогликатом натрия воздействует на клеточное звено аллергического воспаления. Уменьшение воспалительного процесса в верхних дыхательных путях способствует восстановлению носового дыхания, приводит к уменьшению раздражающего действия факторов окружающей среды.

Антагонисты Н1-гистаминовых рецепторов представляют собой важный класс лекарственных препаратов, широко использующихся как у детей, так и у взрослых для облегчения симптомов заболеваний, обусловленных повышением концентрации гистамина. Высокая эффективность и безопасность антигистаминов второго и третьего поколения позволяет применять эти препараты в педиатрической практике, в том числе в домашних условиях. Очевидно, что, по мере накопления информации относительно роли аллергических процессов при различных заболеваниях, противоаллергенная терапия будет приобретать все большую значимость.