Иммунные комплексы образующиеся при аллергии могут вызвать развитие
Аллергические реакции 1 (первого) типа (реагиновый тип аллергии) характеризуются выраженным повышением продукции в организме IgE-антител, при этом IgE-ответ является главным звеном развития аллергической реакции 1-го типа.
Свойства IgE-антител значительно отличаются от свойств других антител. Прежде всего они обладают цитотропностью (цитофильностью). Считают, что способность фиксироваться в тканях, прикрепляясь к клеткам, связана с приобретенными в филогенезе дополнительными 110 аминокислотами на Fc-фрагменте молекулы IgE. Концентрация IgE-антител в сыворотке крови потому и низка, что синтезируемые в региональных лимфатических узлах молекулы IgE в меньшей степени попадают в сосудистое русло, так как в основном фиксируются в окружающих тканях.
1 стадия:
Патогенез аллергических реакций 1-го типа состоит в следующем.
В течение 1, иммунной, стадии IgE-ответ является главным звеном развития аллергической реакции 1-го типа. В связи с этим специальное рассмотрение накопленных в самое последнее время сведений о клеточных и гуморальных реакциях, участвующих в процессе синтеза IgE и регуляции IgE-ответа, необходимо для понимания механизмов развития аллергии. Как и другие формы иммунного ответа, IgE-ответ определяется активностью лимфоцитов и макрофагов. В общем плане механизм развития IgE-ответа можно представить следующим образом.
Введение антигена (первый сигнал) активирует макрофаги и вызывает секрецию цитокинов, стимулирующих Т-клетки, несущие FcE-рецептор. Т-лимфоциты, активированные макрофагальным фактором, синтезируют IgE-связывающий фактор — низкомолекулярные гликопротеины. По активности и структурным особенностям различают IgE-СФ, усиливающий (мол. масса 10-15 кД) и тормозящий IgE-ответ (мол. масса 30-50 кД). Соотношение факторов, моделирующих процесс гликозилирования, определяет характер биологической активности секретируемых IgEСФ, которые избирательно либо усиливают, либо угнетают IgE-ответ.
Клетками-мишенями для IgE-СФ служат В-лимфоциты, несущие на своей мембране молекулы секреторного IgE. Связывание с мембранным IgE молекул IgE-УСФ запускает процесс синтеза и секреции в лимфоцитах, тогда как IgE-ТСФ способствует потере связанных с мембраной молекул IgE. Эти факторы наряду с интерлейкинами (и особенно ИЛ-4, которому принадлежит особая роль в синтезе IgE-AT) в последние годы интенсивно изучаются. Угнетение или усиление IgEответа зависит также от соотношения активности Т-хелперной и Т-супрессорной систем. Т-супрессоры синтеза IgE занимают центральное место в регуляции синтеза IgE. Эта субпопуляция лимфоцитов не принимает участия в регуляции синтеза антител других классов. При атопии отмечается недостаточность функций Т-супрессоров IgE-ответа, что способствует повышенной продукции IgE, так как его синтез «растормаживается». В связи с этим различия между IgE-ответом и другими видами иммунных реакций объясняются большой ролью изотипспецифических механизмов в регуляции синтеза IgE.
Итак, первое попадание аллергена в организм через кооперацию макрофагов, Ти В-лимфоцитов запускает сложные и до конца не ясные механизмы синтеза IgE-антител, фиксирующихся на клетках-мишенях. Повторная встреча организма с этим же аллергеном приводит к образованию комплекса АГ-АТ, причем через фиксированные молекулы IgE и сам комплекс тоже оказывается фиксированным на клетках. Если аллерген оказался связанным хотя бы с двумя соседними молекулами IgE, этого оказывается достаточно для нарушения структуры мембран клеток-мишеней и их активации. Начинается 2 стадия аллергической реакции.
2 стадия, биохимические реакции:
На этом этапе основная роль принадлежит тучным клеткам и базофилам, т. е. клеткам-мишеням 1-го порядка. Тучные клетки — это клетки соединительной ткани. Они обнаруживаются преимущественно в коже, дыхательных путях, в подслизистой оболочке, по ходу кровеносных сосудов и нервных волокон. Тучные клетки имеют большие размеры (диаметр 10-30 мкм) и содержат гранулы диаметром 0,2-0,5 мкм, окруженные перигранулярной мембраной. Базофилы выявляются только в крови. Гранулы тучных клеток и базофилов содержат медиаторы: гистамин, гепарин, фактор хемотаксиса эозинофилов аллергии, фактор хемотаксиса нейтрофилов аллергии.
Образование комплекса АГ-АТ на поверхности тучной клетки (или базофила) приводит к стягиванию белков-рецепторов для IgE, клетка активируется и начинает секретировать медиаторы. Максимальная активация клетки достигается при связывании нескольких сотен и даже тысяч рецепторов. Классическими критериями медиаторной роли многообразных химических соединений в аллергической реакции являются: доказательство, что данное вещество индивидуально или в сочетании с другими соединениями может вызывать характерные симптомы; определение эффективной концентрации вещества и установление воздействия его на шоковый орган или клетки-мишени; подавление или существенное уменьшение последствий реакции АГ-АТ при использовании специфических антагонистов или при элиминации соединений, вызывающих реакцию. Многообразие анафилактических или реагинзависимых реакций так велико, что их связывают с действием медиаторов различных групп, которые включают и модулируют мембранные, внутрии межклеточные каскадные или цепные реакции.
Сложная динамика аллергических реакций зависит также от наличия так называемых преформированных (депонированных) первичных медиаторов, которые накапливаются в гранулах, и вторичных, вновь синтезируемых в ответ на антигенное воздействие. Включение «ранних» или «поздних» медиаторов зависит от состояния активации и быстроты дегрануляции, числа антигенных воздействий, механизмов стимуляции и чувствительности к ней. Вещества, стимулирующие секрецию медиаторов, разделяют на иммунные и неиммунные стимуляторы. Неиммунные стимуляторы (нейротензин, вещество 48/80) утилизируют в основном внеклеточный кальций, а иммунные (специфические антигены, конкавалин А) — преимущественно внутриклеточный кальций, что свидетельствует о различных механизмах стимуляции. Различная чувствительность особенно проявляется на примере высвобождения лейкотриенов: димеры IgE в 30 раз менее эффективны, а их действие в 100-1000 раз слабее, чем тримеров IgE. Считается, что высвобождение гистамина из базофилов, способных реагировать на димеры IgE, зависит от плотности поверхностных IgE. Она должна быть в 610 раз выше у «нечувствительных» базофилов.
В результате присоединения аллергена рецепторы приобретают выраженную ферментативную активность, что существенно-ускоряет включение каскада биохимических реакций. При этом увеличивается проницаемость клеточной мембраны для ионов кальция. Последние стимулируют эндомембранную проэстеразу, которая переходит в эстеразу и переводит в активную форму фосфолипазу D, гидролизующую мембранные фосфолипиды. Гидролиз фосфолипидов способствует, вопервых, разрыхлению мембраны, что облегчает слияние цитоплазматической мембраны с перигранулярной, и, во-вторых, разрыву цитоплазматической мембраны; происходит экзоцитоз гранул с выходом их содержимого (депонированных медиаторов) наружу.
Важную роль при этом играют процессы, связанные с энергетическим обменом, особенно гликолиз. Энергетический запас имеет значение как для синтеза медиаторов, так и для выхода медиаторов через внутриклеточную транспортную систему. По мере развития процесса гранулы перемещаются на клеточную поверхность. Для проявления внутриклеточной подвижности определенное значение имеют микроканальцы и микрофиламенты. Энергия и ионы кальция необходимы для перехода микроканальцев в функционирующую форму, в то время как повышение уровня циклического аденозинмонофосфата или снижение циклического гуанозинмонофосфата дает обратный эффект. Энергия требуется также для освобождения гистамина из рыхлой связи с гепарином под влиянием обмена на ионы натрия, калия, кальция внеклеточной жидкости. По окончании реакции АГ-АТ клетка остается жизнеспособной.
Кроме выхода медиаторов, ранее депонированных в гранулах тучных клеток и базофилов, в этих клетках происходит быстрый синтез новых биологически активных соединений, предшественниками которых являются продукты биотрансформации липидов биомембран: фактор активации тромбоцитов, простагландины, тромбоксаны и лейкотриены.
Следует отметить, что дегрануляция тучных клеток и базофилов может происходить и под влиянием неиммунных активаторов, стимулирующих клетки не через IgE-рецепторы. Это адренокортикотронный гормон, вещество Р, соматостатин, нейротензин, химотрипсин, АТФ. Таким свойством обладают продукты активации клеток, вторично вовлекаемых в аллергическую реакцию — катионный белок нейтрофилов, пероксидаза, свободные радикалы и др. Некоторые лекарственные средства также могут активировать тучные клетки и базофилы, например, морфин, кодеин, рентгеноконтрастные вещества.
В результате выделения из тучных клеток и базофилов факторов хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов последние скапливаются вокруг клеток-мишеней 1-го порядка, происходит их кооперация. Нейтрофилы и эозинофилы активируются и высвобождают биологически активные вещества и ферменты. Часть из них является также медиаторами повреждения, а часть — ферментами, разрушающими определенные медиаторы повреждения. Так, арилсульфатазы эозинофилов вызывают разрушение МРС-А, гистаминаза — разрушение гистамина. Образующиеся простагландины группы Е снижают высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов.
3 стадия, клинические явления:
В результате действия медиаторов повышается проницаемость сосудов микроциркуляторного русла, что сопровождается выходом жидкости с развитием отека и серозного воспаления. При локализации процессов на слизистых оболочках возникает гиперсекреция. Развивается бронхоспазм, который наряду с отеком стенки бронхиол и гиперсекрецией мокроты обусловливает резкое затруднение дыхания. Все эти эффекты клинически проявляются в виде приступов бронхиальной астмы, ринита, конъюнктивита, крапивницы, кожного зуда, местного отека, диареи и др. Поскольку одним из медиаторов является ФХЭ-А, очень часто аллергия немедленного типа сопровождается увеличением количества эозинофилов в крови, мокроте, серозном экссудате.
В развитии аллергических реакций 1-го типа выделяют раннюю и позднюю фазы. Ранняя фаза проявляется в течение первых 10-20 мин в виде характерных папул. В ней преобладает влияние первичных медиаторов.
Поздняя фаза аллергической реакции наблюдается через 2-6 ч после контакта с аллергеном и в основном связана с действием вторичных медиаторов. Она развивается к моменту исчезновения эритемы и волдыря, проявляется гиперемией, отеком, уплотнением кожи, которое рассасывается в течение 24-48 ч с последующим образованием петехий. Морфологически поздняя стадия включает в себя дегранулированные тучные клетки, периваскулярную инфильтрацию эозинофилами, нейтрофилами, лимфоцитами.
Окончанию стадии клинических проявлений способствуют следующие обстоятельства. В ходе 3 стадии удаляется повреждающее начало — аллерген. В ткань выходят антитела и комплемент, обеспечивающие инактивацию и удаление аллергена. Активируется цитотоксическое действие макрофагов, стимулируется выделение специализированных ферментов, супероксидного радикала и других медиаторов, что очень важно для защиты против гельминтов.
Благодаря в первую очередь ферментам эозинофилов устраняются повреждающие медиаторы аллергической реакции. В то же время механизм апоптоза не обязательно участвует в большинстве аллергических реакций. Хотя при аллергической реакции и воспалении развивается повреждение тканей, гибель клеток при этом происходит преимущественно по механизму некроза и сопровождается выходом содержимого клеток в межклеточное пространство, что может стать причиной гибели (некроза) соседних клеток и расплавления тканей.
Однако на завершающих этапах воспаления апоптозу принадлежит более важная роль, поскольку в этот период устраняются активированные клетки иммунной системы, выполнившие свои функции. То же относится к аллергическому воспалению, при котором упомянутая элиминация эффекторных клеток к тому же затруднена в связи с их способностью к самоподдержанию благодаря выработке аутокринных цитокинов (так, активированные эозинофилы секретируют гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, защищающий от апоптоза).
Гиперчувствительность немедленного типа встречается, как правило, у людей с наследственной предрасположенностью к реакциям такого типа (атопики). Аллергия наследуется полигенно и проявляется на уровне как общей предрасположенности к аллергическому типу реагирования, так и преобладающей локализации поражения и даже гиперчувствительности к конкретным аллергенам. В последнем случае показано сцепление наследования с генами главного комплекса гистосовместимости.
Статьи из раздела Аллергия у детей на эту тему:
Source: pactehok.ru
Читайте также
Вид:
Источник
При этом типе аллергической реакции повреждение тканей вызывается иммунными комплексами Аг -f- Ат.
Синонимы:
- Иммунокомплексный тип;
- Тип Артюса (в связи с тем что в развитии феномена Артюса этот механизм играет основную роль).
Третий тип аллергических реакций является ведущим в развитии сывороточной болезни, экзогенных аллергических альвеолитов, некоторых случаев лекарственной и пищевой аллергии, ряда аутоаллергических заболеваний (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др.).
Общий механизм повреждения иммунными комплексами.
При попадании в организм растворимого антигена начинается образование антител. Они могут относиться к разным классам иммуноглобулинов. Однако наибольшую роль играют IgG и IgM. Эти антитела называют также преципитирующими за их способность вызывать in vitro образование преципитата при соединении с соответствующим антигеном.
В организме человека постоянно происходят иммунные реакции с образованием комплекса Аг +Ат (антиген-антитело), так как в организм постоянно попадают антигены извне или таковые образуются эндогенно. Это защитная, гомеостатическая реакция иммунитета и при этом не происходит повреждение тканей.
Однако при определенных условиях комплекс Аг+Ат может вызвать развитие заболевания. В этих случаях повреждающее действие комплекса реализуется главным образом через активацию комплемента, освобождение лизосомальных ферментов, генерацию супероксидного радикала и активацию калликреин-кининовой системы.
Иммунологическая стадия.
В образовании иммунного комплекса участвует большое количество экзогенных и эндогенных антигенов и аллергенов. Среди них:
- лекарственные препараты (пенициллин, сульфаниламиды и др.),
- антитоксические сыворотки,
- аллогенные гамма-глобулины,
- пищевые продукты (молоко, яичные белки и др.),
- ингаляционные аллергены (домашняя пыль, грибы и др.),
- бактериальные и вирусные Аг, ДНК, Аг клеточных мембран и др.
Иммунный комплекс может образовываться местно в тканях либо в кровотоке, в зависимоти от путей поступления или местом образования антигенов (аллергенов). Свойства комплекса определяются его составом, т. е. соотношением молекул Аг и Ат (антиген-антитело), классом или подклассом Ат.
От количества и соотношения молекул Аг и Ат зависит величина комплекса и его структура.
Так, крупнорешетчатые комплексы, образованные в избытке АТ, быстро удаляются из кровотока ретикулоэндотелиальной системой, так же как комплексы небольшой величины.
Преципитированные, нерастворимые комплексы, образованные в эквивалентном соотношении, обычно легко удаляются при помощи фагоцитоза и не вызывают повреждения, за исключением случаев их высокой концентрации или образования в мембранах с фильтрующей функцией (гломерулах, plexus chorioideus).
Небольшие комплексы, образованные в большом избытке Аг, так же как и комплексы, образованные одновалентным Аг, циркулируют длительное время, но обладают слабой повреждающей активностью.
Повреждающее действие обычно оказывают растворимые комплексы, образованные в небольшом избытке Аг (антигена) с константой седиментации, соответствующие молекулярной массе 900 000—1 000 000 дальтон.
Значение вида антител определяется тем, что разные их классы и подклассы обладают различной способностью активировать комплемент и фиксироваться на фагоцитирующих клетках.
Растворимый комплекс, содержащий по крайней мере две молекулы IgG-антител, уже может активировать С. Этой же способностью обладает в комплексе даже одна молекула IgM. Способностью активировать комплемент обладают также агрегированные молекулы IgG, и это может быть одной из причин псевдоаллергических реакций на введение гамма-глобулина.
Патохимическая стадия.
Под влиянием Иммунных Комплексов (ИК) и в процессе его удаления образуется ряд медиаторов, основная роль которых заключается в обеспечении условий, способствующих фагоцитозу ИК и его перевариванию. Однако при определенных условиях процесс образования медиаторов может оказаться чрезмерным и тогда они начинают оказывать и повреждающее действие.
Основными медиаторами являются следующие:
Комплемент.
Активация комплемента описывается в цитотоксическом типе аллергических реакций на конечных этапах активации, когда образовывались продукты, оказывающие цитотоксическое действие. Они образуются и при данном типе аллергических реакций и, очевидно, могут повреждать клетки, находящиеся рядом с местом активации комплемента.
Однако основную роль играет образование промежуточных продуктов компонентов комплемента 3, 4 и 5.
Очевидно, наиболее важную роль играет СЗ. Его больше всего содержится в сыворотке крови — около 1 мг/мл. При участии этого компонента происходит классический путь активации (иммунным комплексом) и альтернативный (неиммунный), о котором будет сказано позже.
Через СЗb компонент комплемента обеспечивается так называемое иммунное прилипание комплекса к фагоцитам (у человека — к нейтрофилам, моноцитам, макрофагам печени и селезенки), что способствует фагоцитозу комплекса. Он может вызывать разрушение больших комплексов.
Другой его фрагмент — СЗа — играет роль анафилатоксина, который стимулирует освобождение гистамина из тучных клеток и базофилов. Свойствами анафилатоксина обладают также С5а и С4а.
Все эти факторы усиливают то или иное звено воспалительной реакции. Поэтому возникло представление, что роль комплемента заключается в стимуляции развития воспаления, в подключении к специфической (иммунной) реакции неспецифического защитного механизма, каковым является воспалительный процесс, т. е. комплемент является как бы системой усиления защитной функции иммунной реакции.
Лизосомальные ферменты освобождаются во время фагоцитоза иммунных комплексов. Это преимущественно гидролазы: кислая фосфатаза, рибонуклеаза, катепсины, коллагеназа, эластаза и др. Будучи выделенными из лизосом, ферменты вызывают гидролиз соответствующих субстратов и тем самым повреждение базальных мембран, соединительной ткани и других тканевых структур.
Кинины — группа нейровазоактивных полипептидов с широким спектром действия.
Они вызывают спазм гладких мышц бронхов, расширение сосудов, хемотаксис лейкоцитов, болевой эффект, повышают проницаемость микроциркуляторного русла. Кинины обнаружены в различных тканях и биологических жидкостях.
Наиболее изученным кинином плазмы крови человека является брадикинин. Образование кининов из кининогена. является сложным многозвеньевым процессом. Образовавшиеся кинины очень быстро инактивируются широко распространенными в организме ферментами — кининазами. Содержание свободных кининов в плазме крови здоровых людей составляет 5—11 нг/л.
Физиологическая роль кининов основана на том, что они оказывают непосредственное влияние на тонус и проницаемость сосудистой стенки, вызывая расширение прекапиллярных сосудов и увеличивая проницаемость капилляров.
Обычно в результате местных повреждающих воздействий развивается воспаление. В его развитии определенная роль принадлежит увеличению содержания кининов. Аллергическое воспаление, как и обычное, сопровождается увеличением концентрации кининов. Их обнаруживают в экссудате суставов при ревматоидном артрите, иногда в довольно значительной концентрации.
Установлено 10—15-кратное увеличение уровня кининов в крови больных во время обострения бронхиальной астмы.
Кинины обладают способностью вызывать спазм гладкой мускулатуры бронхиол, очевидно, за счет активации кальциевых каналов и стимуляции поступления кальция в цитоплазму, где он и запускает механизм сокращения. Этот процесс усиливается при снижении активности р-адренергических рецепторов, что и выявляется у больных бронхиальной астмой. Поэтому концентрация кининов, недостаточная для того, чтобы вызвать бронхоспазм у одного человека, может вызвать его у другого, имеющего сниженную активность р-адренергических рецепторов.
Гистамин и серотонин играют небольшую роль в аллергических реакциях III типа. Они могут освобождаться из агрегированных тромбоцитов после фиксации на них комплекса через СЗа- и С5а-рецепторы. Гистамин также может выделяться из базофилов и тучных клеток под влиянием анафилатоксина.
Супероксидный анион-радикал также принимает участие в развитии реакций этого типа. Действие медиаторов III типа, так же как и действие медиаторов II типа аллергических реакций, характеризуется усилением протеолиза. Оно выявляется в активации комплемента, калликреин-кининовой системы, в действии лизосомальных ферментов.
Патофизиологическая стадия.
Как уже указывалось, образование иммунных комплексов является показателем включения иммунной реакции, поэтому простое их обнаружение в крови еще не свидетельствует об участии ЦИК (Циркулирующие Иммунные Комплексы) в патогенезе заболевания. Так, например, у многих людей имеются в крови различные антитела к пищевым антигенам, и после приема пищи у них могут в небольших концентрациях появляться на некоторое время ЦИК без признаков пищевой аллергии.
Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) становятся патогенными только при определенных условиях:
- Комплекс должен быть образован в умеренном избытке Аг (антигена) и иметь растворимую форму;
- Должно произойти повышение проницаемости сосудистой стенки, что будет способствовать отложению комплексов в данной области. Обычно повышение проницаемости вызывается:
а) освобождением вазоактивных аминов из тромбоцитов, базофилов и тучных клеток под влиянием анафилатоксина;
б) действием выделяющихся из фагоцитов лизосомальных ферментов; - В состав комплекса должны входить такие антитела, которые способны фиксировать и активировать комплемент;
- Должны быть созданы условия, способствующие длительной циркуляции комплекса. Это возможно при длительном поступлении в организм или образовании в нем антигенов или при нарушении механизмов, с помощью которых происходит очищение крови от комплексов. Последнее возникает при угнетении фагоцитарной функции ретикулоэндотелиальной системы.
Комплексы, образующиеся местно в тканях, задерживаются обычно в месте своего образования более длительное время. Там, где проницаемость сосудов повышена, там и происходит преимущественное отложение ЦИК. Они обнаруживаются в сосудах, их базальных мембранах и окружающих тканях. Чаще всего комплексы откладываются в сосудах клубочкового аппарата почек, в связи с чем развивается воспаление с альтерацией, экссудацией и пролиферацией (гломерулонефрит), при отложении ЦИК в легких возникают альвеолиты, в коже — дерматиты и т. д. В выраженных случаях воспаление может принимать альтерирующий характер с некрозом тканей и образованием язв, геморрагии, в сосудах возможны явления частичного или полного тромбоза.
Воспаление — неспецифический защитный механизм, подключаемый к иммунной реакции с помощью ее медиаторов, одновременно оно является фактором повреждения и нарушения функций тех органов, где оно развивается, становясь составной частью патогенеза соответствующего заболевания.
При значительной активации комплемента может развиться системная анафилаксия в виде анафилактического шока. Некоторые из образующихся медиаторов (кинины, гистамин, серотонин) могут вызывать бронхоконстрикцию, тем самым участвовать в развитии определенных клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы.
Типы аллергических реакций:
- Реагиновый тип аллергии (I тип).
- Цитотоксический тип аллергии (II тип).
- Иммунокомплексный тип аллергии (III тип).
- Аллергия замедленного типа (IV тип).
Источник
