Клинико морфологические проявления лекарственной аллергии

За многие спасенные от тяжелых болезней жизни благодаря
применению лекарственных средств человечество расплачивается появлением не
менее тяжелых болезней – аллергических, аутоиммунных, иммунодефицитных.

В течение последних 10 лет в Америке зарегистрировано 15
млн. случаев медикаментозно-обусловленных заболеваний, из них 2/3 –
аллергические. Смертность от лекарственной аллергии в США составляет 30%, в
Австралии – 12%. Лекарственные болезни у 1% лиц, получающих медикаменты, угрожают
жизни больного.

Настораживает тот факт, что очень часто лекарство, вызвавшее
смертельную реакцию, назначалось по поводу расстройств, не представляющих
опасности для жизни больного.

Исходя из современных представлений, выделяют следующие виды
побочного действия лекарственных средств.

Классификация побочного действия лекарственных средств

I.Токсические
реакции:

•  Вследствие
  передозировки;
• Связанные с
  замедлением метаболизма терапевтических доз лекарственных средств;
• Обусловленные
  функциональной недостаточностью печени или почек;
• Отдаленные
  токсические эффекты (тератогенность, канцерогенность).

II.Суперинфекции
и дисбактериозы.

III.Реакции,
связанные с массивным бактериолизом под действием лекарственных средств.

IV.Реакции,
обусловленные особой чувствительностью к лекарственным средствам:

• Необычные
  реакции, отличные от фарам экологических, обусловленные, вероятно,
  энзимопатиями;
• Аллергические
  реакции;
• Псевдоаллергические
  реакции.

V.Психогенные
реакции.

Аллергические реакции имеют ряд важных особенностей,
отличающих их от других видов нежелательных воздействий лекарственных средств.
К этим особенностям относятся;

• Отсутствие
  связи с фармакологическими свойствами препарата;
• При
  первичном контакте с лекарственным средством аллергическая реакция не развивается,
  что связано с необходимостью развития сенсибилизации к нему (период иммунологической
  стадии);
• При наличии
  сенсибилизации аллергическая реакция может развиваться в ответ даже на
  ничтожные количества препарата (порядка нескольких микрограммов).

Лекарственная аллергия – патологическая реакция на
медикамент, в основе которой лежат иммунологические механизмы.

Практически любое лекарственное средство может быть
аллергеном, за исключением некоторых химических веществ, являющихся
естественными составными частями биологических жидкостей (глюкоза, хлорид
натрия и др.)

Большинство лекарственных средств – простые химические
вещества с молекулярной массой менее 1000 D. Такого рода вещества небелковой
природы являются в иммунологическом отношении, за редким исключением,
неполноценными антигенами (гаптены). Таким образом, для сенсибилизирующего
действия они должны превратиться в полный антиген.

В связи с этим для развития лекарственной аллергии
необходимы, по меньшей мере, три этапа:

• Образование
  гаптена – превращение лекарственного препарата в такую форму, которая может
  реагировать с белками;
• Конъюгация
  образовавшегося гаптена с белком конкретного организма или другой соответствующей
  молекулой-носителем, в результате чего образуется полный антиген;
• Развитие
  иммунной реакции организма на образовавшийся комплекс гаптен – носитель,
  ставший для организма чужеродным.

Большинство лекарственных средств подвергается в организме
метаболическим превращениям. Это приводит к образованию соединений, которые
выделяются из организма или более уже не распадаются. Если в результате
биотрансформации препарата образуется вещество, которое способно соединятся с
белком организма, то при этом создается предпосылка для сенсибилизации.
Существует очень много доказательств большей значимости такого рода метаболических
изменений для развития лекарственной аллергии, чем первичная структура
препарата.

Значение биотрансформации заключается, например, в том, что
определенные формы аллергии к определенным препаратам развиваются
преимущественно у лиц со сниженной активностью ацетилтрансферазы печени (в
настоящее время это называют особенностями фенотипа ферментных систем).

Особенностями метаболизма объясняется и тот факт, что только
у определенного процента больных развиваются аллергические реакции, а после
излечения от основного заболевания во многих случаях препарат вообще может не
вызывать аллергию. Можно понять и такие случаи, когда медикамент в течение ряда
лет хорошо переносился, а затем внезапно вызывал аллергическую реакцию.

Существованием различных путей биотрансформации
лекарственных средств можно объяснить тот факт, что химически родственные
соединения, например салицилат натрия и ацетилсалициловая кислота, обладают
различными сенсибилизирующими свойствами и редко дают перекрестные реакции.
Наряду с реактогенностью гаптена, играет роль и способность белков организма к
конъюгации. Различные белки обладают этим свойством в неодинаковой степени,
вероятно, в большей степени оно присуще экссудатам при воспалительных
процессах. Так, известно, что многие виды присыпок и мазей чаще вызывают
сенсибилизацию при их нанесении на воспаленную поверхность кожи.

При профилактическом применении лекарственных средств
аллергические реакции развиваются реже, чем при терапевтическом, например при
воспалительных процессах. Наряду с этим, локализация аллергической реакции на лекарство зависит
от предшествовавших органных дефектов. Многие препараты, как известно, имеют
особое сродство с определенными органами и клетками.

При развитии иммунного ответа на лекарственные средства
продуцируются и гуморальные антитела (в том числе IgE), и сенсибилизированные
Т-лимфоциты. Поэтому с точки зрения иму-нопатогенеза в развитии лекарственной
аллергии могут принимать участие все четыре типа аллергических реакций по
Джеллу и Кумбсу.

Факторы риска лекарственной аллергии:

I.Связанные с
лекарственным препаратом:

• Высокие
  аллергенные свойства конкретного препарата;
• Возможность
  конкретного препарата активировать или модулировать эффекторные системы
• Пути
  введения;
• Доза и
  продолжительность терапии;
• Частота
  курсов терапии.

II.Связанные с
сопутствующими заболеваниями:

• Бронхиальная
  астма;
• Инфекция,
  вызванная вирусом Эпштейна – Барр;
• Нарушения
  функции печени;
• СПИД;
• Наличие
  хронических инфекционных заболеваний, требующих длительного и/или частого
  применения медикаментов, наличие микозов кожи, слизистых оболочек и др.

III.Обусловленные
хронической инфекцией:

• Эндотоксины,
  суперантигены, суперносители;
• Цитокинподобная
  активность патогенов;
• Ингибиторы
  функции комплемента.

IV.Связанные с
сопутствующим лечением:

• Препараты,
  усиливающие эффекторные системы.
• Препараты,
  подавляющие эффекторные системы.

V.Связанные с
больным:

1.Наличие
сопутствующих атонических заболеваний;

2.Генетические
факторы;

• случаи
  лекарственной аллергии;
• HLA-фенотип;
• фенотип
  ферментных систем.

Из приведенной ниже клинической классификации аллергических
реакций на лекарства, видно, что при их развитии могут поражаться практически
все органы и системы.

Клиническая классификация аллергических реакций на
лекарственные средства

I.Системные
реакции

• Анафилактический
  шок.
•  Васкулиты.
• Сывороточная
  болезнь.
• Лекарственная
  лихорадка.
• Аутоиммунные
  заболевания, индуцированные лекарственным средством.
• Комплексные
  мультисистемные реакции.

II.Органные
реакции

1.Кожные реакции:

• крапивница и
  ангионевротический отек;
•  васкулиты;
• фиксированная
  лекарственная сыпь;
• токсический
  эпидермальный некролиз (синдром Лайелла):
• синдром
  Стивенсона – Джонсона;
• мультиформная
  эритема;
• зксфолиативный
  дерматит;
• эритродермия;
• контактный дерматит;
• фотоаллергические реакции;
•  макулопапулезная экзантема.

2. Гематологические реакции. 

3. Поражения:

• почек;
• печени;
•  легкого;
• с ердца.

По данным Института иммунологии (Россия), частота развития
истинных аллергических реакций на различные лекарственные средства существенно
варьирует.Следует помнить, что довольно часто после приема или
парентерального введения химиоте-рапевтических препаратов развивается не
истинная, а псевдоаллергическая реакция.

Псевдоаллергическая реакция – патологический процесс,
клинически подобный истинной аллергической реакции, но не имеющий
иммунологической стадии своего развития

Механизмы псевдоаллергии.

1.Гистаминовый
механизм, обусловленный увеличением концентрации гистамина:

• в результате
  высвобождения под влиянием различных либераторов;
• при
  нарушении механизмов его инактивации, в частности, при длительном приеме противотуберкулезных препаратов, анальгетиков,
  антибактериальных средств;
• при
  поступлении гистамина и других аминов с пищей;
• при
  усиленном его образовании из гистидина, фенилаланина, тирозина кишечной микрофлорой с декарбоксилирующей активностью, например, при
  дисбактериозе.

2.Механизм,
обусловленный нарушением активации системы комплемента.

3.Механизм,
обусловленный нарушением метаболизма арахидоновой кислоты.

Описано большое количество веществ, относящихся к так
называемым либераторам гиста-мина. Часть из них представляют собой вещества
неиммунной природы, а часть – иммунной.

Либераторы гистамина

Неиммунной природы:

•  Ионы Са;
• Аминосахара
  бактериальной стенки;
• Свободные
  радикалы;
•  Нейротензин;
•  Нейрокины А,
  В;
• Халлидин;
• Брадикинин;
• Вазоактивный
  интерстициальный пептид;
• Соматостатин;
• Осмотические
  стимулы (вода, маннитол, декстроза);
• Полиамины;
•  Полимиксин А;
• Хлортетрациклин;
• Полисахариды
  (декстран);
•  Экзопростол;
• Тритон Х-100;
• Кодеин;
• Форболовые
  эфиры;
• Препараты
  сывороточного альбумина человека;
• Индометацин;
• Ацетилхолин;
• Карбохолин;
• Морфин;
• Тубокурарин;
•  Рентгенконтрастные
  вещества;
• Психический
  стресс;
• Физический
  стресс.

Иммунной природы:

•  IgE, IgG4;
• ИЛ-1;
• ИЛ-3;
• Компоненты
  комплемента С5а>СЗа>С4а;
• Бактериальные
  липополисахариды;
• Гамма-интерферон;
• Альфа-интерферон;
• Катионный
  белок эозинофилов.

Любой практический врач должен помнить и учитывать факторы,
способствующие развитию аллергических реакций на лекарственные средства (как
истинных, так и псевдоаллергических).

Факторы, способствующие развитию истинных аллергических
реакций на лекарственные средства:

• Наличие
  отягощенного аллергологического анамнеза;
•  Наличие
  сопутствующих атопических заболеваний (атопический дерматит у 50%, атопи-ческая
  БА и др.);
• Наличие
  заболеваний, требующих длительного и/или частого применения медикаментов;
• Наличие
  сопутствующих микозов кожи, слизистых, ногтевых пластинок и др.

Факторы, способствующие развитию псевдоаллергических реакций
на лекарственные средства:

• Полипрагмазия;
• Наличие
  сопутствующих заболеваний желудка и кишок, печени, нейроэндокринной системы,
  обменных нарушений;
• Пероральное
  введение химиотерапевтических препаратов больным с язвенным, эрозивным,
  геморрагическим поражением желудка и кишечника;
• Доза
  препарата, не соответствующая массе тела и возрасту больного;
• Неадекватная
  терапия сопутствующих заболеваний, температура растворов, вводимых
  парентерально;
• Одновременное
  введение несовместимых лекарственных средств;
• Изменение рН
  среды.

Несмотря на большое количество информационного материала,
касающегося диагностики лекарственной аллергии, нет ни одного метода (in vivo
или in vitro), который позволил бы врачу достаточно достоверно и без всякой
опасности для больного поставить этиологический диагноз лекарственной аллергии.

Тщательно собранный анамнез по-прежнему имеет важное
значение. Во многих случаях он позволяет распознать аллерген с достаточной
достоверностью и делает излишним применение не всегда безопасных тестов с
лекарственными препаратами. Больного нужно подробно опрашивать обо всех
лекарственных препаратах, которые он принимал накануне развития аллергической
реакции, а также о наличии сенсибилизации.

Перед назначением любого лекарственного препарата больному
нужно задать следующие вопросы, которые помогут врачу выяснить наличие факторов
риска либо сенсибилизации у конкретного больного.

1. Страдает ли
   сам больной или его родственники каким-либо аллергическим заболеванием?
2. Получал ли
   ранее больной этот лекарственный препарат, не было ли у него аллергических
   реакций при его применении?
3.  Какими препаратами
   больной лечился длительно и в больших дозах?
4. Не было ли
   обострения основного заболевания, сыпи, кожного зуда после приема лекарственных
   средств, если да, то каких, через какое время после начала приема?
5. Получал ли
   больной инъекции сывороток и вакцин?
6. Имеется ли у
   больного микоз кожи и ногтей (эпидермофития, трихофития)?
7.  Имеется ли у
   больного профессиональный контакт с медикаментами?
8. Не вызывает
   ли обострения основного заболевания или появление аллергических симптомов
   контакт с животными?
9. При
   выявлении в анамнезе тех или иных проявлений лекарственной аллергии врач должен
   на лицевой стороне истории болезни красным карандашом сделать соответствующую
   запись.

Решение вопроса усложняется в случаях, когда реакция
возникла на фоне приема двух или более препаратов, что при современной
полипрагмазии встречается нередко. Возможна “скрытая” сенсибилизация
(добавление антибиотика в корм сельскохозяйственным животным, некоторых веществ
в тонизирующие напитки, в частности хинина и др.).

Обыкновенно даже в сомнительных случаях все лекарственные
препараты отменяют. Быстрое исчезновение симптомов подтверждает
предположительный диагноз, однако следует уточнить, какой именно из
лекарственных препаратов является аллергеном, особенно если необходимо
длительное лечение. При целенаправленных элиминационных пробах следует принимать
во внимание возможность перекрестных реакций и поступления лекарственных
веществ в составе комбинированных препаратов, а также в продуктах питания и
вкусовых добавках. Однако следует учитывать, что отрицательный результат
элиминационной пробы не исключает лекарственной аллергии, а также возможность
развития ее в последующем, а положительный – не всегда свидетельствует об
аллергической реакции. В последнем случае рекомендуется все же избегать
применения данного медикамента.

К наиболее тяжелым проявлениям аллергических реакций на
лекарственные средства относятся токсический эпидермальный некролиз (синдром
Лайелла), многоформная эритема (синдром Стивенса – Джонсона) (так называемые
токсико-аллергические реакции). 

В случае необходимости рекомендуется следующий порядок
проведения кожных тестов с лекарственными аллергенами:

1. Отмена
   антигистаминных Н1-блокаторов за 24-78 ч до тестирования; гидразин – 28-72 ч,
   астемизол – 4-6 недель.
2. Последовательное
   проведение капельной, скарификационной и внутрикожной проб. Отрицательный
   контроль – с растворителем, положительный – с 0,01% раствором гистамина.

Капельная проба. Начальная концентрация аллергенов: а) у
высоко сенсибилизированных – от 0,5 ED/мл до 100 ED/мл; б) у остальных – 1000
ED/мл.

На кожу внутренней поверхности предплечья, предварительно
обработанную спиртом, наносят по одной капле испытуемого лекарственного
препарата, растворителя и гистамина. Через 20 мин учитывают местную и общую
реакцию. Местная реакция – папула (волдырь) и гиперемия. Общая реакция –
головокружение, зуд, слабость. При отрицательной местной и положительной общей
реакции проба считается положительной.

Скарификационная проба ставится при отрицательной капельной
пробе в том же порядке (сначала с малой, а затем с большой концентрацией
аллергена, не повреждая кожные сосуды). Учитывается местная и общая реакция.
Только при отсутствии реакции на контроль и положительной на гистамин и
лекарственный аллерген можно говорить о специфичности реакции.

Внутрикожная проба ставится при отрицательной
скарификационной пробе. Введение лекарственного препарата начинают с малой
дозы, постепенно увеличивая концентрацию.

Противопоказания к проведению кожных проб с лекарственными
средствами.

1. При наличии
   безусловной аллергической реакции на препарат, в частности, анафилактического
   шока.
2. Острый
   период любого аллергического заболевания.
3. Декомпенсированные
   болезни сердца, почек, печени, тиреотоксикоз, беременность, тяжелая форма
   сахарного диабета.

Профилактика и лечение. Профилактика лекарственной аллергии
– сложная проблема, для решения которой необходимы меры общего характера и индивидуальные.
К первым относится борьба с полипрагмазией, которая приобрела за последние годы
эпидемический характер. Сюда же следует отнести запрещение продажи лекарств без
рецептов. Нежелательно использование лекарственных препаратов в качестве консервантов
– ацетилсалициловой кислоты для консервации фруктов, левомицетина при заготовке
крови и плазмы, пенициллина – для сохранения при дальних перевозках в жаркую
погоду.

К индивидуальным мерам профилактики относится, прежде всего,
внимательное отношение к анамнезу больного. Многие из описанных в литературе
случаев летального лекарственного анафилактического шока связаны с тем, что
больного просто не спросили о том, лечился ли он назначенным препаратом, и как
его переносил. Если в анамнезе есть указания на аллергическую реакцию, даже
легкую (зуд, необильная крапивница, отек и зуд в месте введения), препарат
следует заменить другим. При замене нужно учитывать возможность перекрестных
антигенных свойств.

Общие принципы лечения при лекарственной аллергии.

1. При любых
   видах лекарственной аллергии необходимо отменить все лекарственные препараты.
   Оставляют лишь те, которые необходимы больному по жизненным показаниям.
2. Назначить
   голодную паузу или гипоаллергенную диету. Больному показано обильное питье
   (лучше – кипяченная вода). В случае необходимости – очистительная клизма,
   эн-теросорбенты. Если кожные проявления сопровождаются общими реакциями –
   повышением температуры тела, ознобом, целесообразно проведение инфузионной
   терапии.
3. Применение
   антигистаминных препаратов. Если их введение не дает положительного результата,
   то прибегают к глюкокортикоидам в средних дозах (преднизолону). При отсутствии
   эффекта увеличивают дозу преднизолона или заменяют его дексаметазоном. При
   ангионевротическом отеке опасной локализации, угрожающей жизни (отек гортани,
   головного мозга, кишечника и т. д.), назначают преднизолон, дексаметазон. При
   развитии асфиксии – немедленная трахеотомия.
4. Посиндромная
   терапия основных проявлений лекарственной аллергии.
5. Обязательная
   запись в истории болезни о наличии лекарственной аллергии.