Патофизиологические основы методов выявления аллергии

Количество аллергических реакций чрезвычайно велико, однако на практике приходится сталкиваться с достаточно ограниченным их количеством.

Термин анафилаксия происходит от греческих слов ava — обратно и aphylaxia — беззащитность. Для анафилактического шока, как и для других аллергических реакций, обязательна фаза сенсибилизации, пик развития которой наступает через 2-3 недели после первичного введения антигена, хотя анафилаксия может возникнуть, начиная уже с 7-8 суток развития сенсибилизации. Для моделирования анафилактического шока разрешающая инъекция, по количеству вводимого антигена в 10-15 раз превышающая сенсибилизирующую дозу, в эксперименте производится внутривенно, так как при этом способе введения развивается наиболее выраженный симптомокомплекс анафилаксии. При других способах парэнтерального введения (антиген, вводимый per os, анафилаксии не вызывает) развивается протрагированная (то есть растянутая во времени) анафилактическая реакция со стертой клинической картиной.

Анафилактический шок у животных различных видов протекает по-разному.

У морских свинок в картине анафилаксии ведущим симптомом является спазм гладкой мускулатуры бронхов, и животные погибают от асфиксии — нарушений внешнего дыхания.

У кроликов при введении разрешающей дозы антигена возникает коллапс, то есть острая сосудистая недостаточность, связанная с резким расширением периферических сосудов.

У собак в основе расстройства жизненно важных функций при анафилаксии также лежит коллапс, но он главным образом связан с резким расширением сосудов одного органа — печени.

Клинические признаки анафилактического шока у человека развиваются в пределах нескольких минут после введения разрешающей дозы антигена и характеризуются прежде всего выраженным спазмом гладких мышц бронхиол, развитием респираторного «дистресс-синдрома» (легкие являются «шоковым» органом у человека), отеком гортани, спазмом гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта (спастические боли в животе, рвота, понос), кожным зудом, крапивницей, падением артериального дaвления, потерей сознания. Смерть может наступить в течение одного часа при явлениях асфиксии, отека легких, поражении печени. почек, сердца и других органов.

У человека анафилактический шок чаще всего возникает в связи с введением больших доз лечебной чужеродной сыворотки при нарушении правил десенсибилизации по A.M. Безредке, а также при введении антибиотиков (чаще всего — пенициллина). Возможно, антибиотики являются гаптенами и, соединяясь с белками плазмы крови, могут образовывать полноценные антигены, к которым в организме начинают вырабатываться антитела, что и обуславливает развитие анафилактической реакции.

Помимо обычного («классического») анафилактического шока существуют его разновидности, получившие название пассивной и обратной пассивной анафилаксии.

Феномен пассивной анафилаксии можно получить следующим образом. Морская свинка сенсибилизируется лошадиной сывороткой. Через 2 недели кровь этой свинки переливается другой, несенсибилизированной, которой затем в первый раз вводится антиген. У свинки-реципиента после этого развивается анафилактический шок, хотя сенсибилизирована она была пассивно — за счет введения антител, выработанных в организме сенсибилизированного животного.

Примечательно, что пассивная анафилаксия может быть вызвана лишь через 2-3 часа после переливания крови от сенсибилизированного животного. Это означает, что в основе развития анафилактического процесса лежит не только соединение антигена с антителом, но и какие-то иные механизмы.

Феномен обратной пассивной анафилаксии развивается в том случае, если несенсибилизированному организму вначале внутривенно вводится антиген, а через 2-3 часа производится переливание крови сенсибилизированного животного.

Суть этого аллергического процесса сводится к следующему. При многократных подкожных инъекциях животному (например, кролику) лошадиной сыворотки, через 5-6 инъекций в месте введения антигена появляется инфильтрат, в котором затем образуется очаг некроза, имеющий вид язвы с ярко выраженными признаками воспаления. Развивается аллергическая реакция, известная под названием феномен Артюса-Сахарова, при которой иммунные комплексы образуются и включаются в локальные мелкие кровеносные сосуды кожи. Данный патологический процесс получил еще название местной анафилаксии. Однако это не означает, что при феномене Артюса-Сахарова в организме не происходит общих изменений. Опыт можно модифицировать: сенсибилизировать кролика однократным введением антигена и через 2-3 недели после этого внутрикожно ввести ему разрешающую дозу. Анафилактического шока в данном случае не будет, поскольку из толщи кожи антиген всасывается крайне медленно. Но через 2-6 часов в месте этой инъекции начинает развиваться некротизирующее воспаление. Можно также моделировать феномен Артюса-Сахарова по обычной методике, а последнюю инъекцию произвести внутривенно. При этом разовьется также и анафилактический шок. Таким образом, правильнее говорить, что феномен Артюса-Сахарова — это не местная анафилаксия, а местное проявление общей аллергизации организма.

В патогенезе данного феномена важную роль играет образование избыточного количества антител при одновременной диффузии антигена в стенку сосудов, что приводит к формированию больших иммунных комплексов, которые при их локальной преципитации провоцируют воспалительную реакцию. В противоположность реакциям 1-го типа, опосредуемым IgE, которые начинаются непосредственно после антигенной агрессии, повреждения тканей при феномене Артюса-Сахарова достигают максимума через 4-10 часов после разрешающей инъекции, когда можно наблюдать зону геморрагического отека с последующим некрозом. В этой зоне с помощью иммунофлюоресцентной микроскопии можно обнаружить комплемент, иммуноглобулины и фибриноген, осевший на стенке сосудов (чаще всего — венул).

У человека аллергические реакции этого типа могут возникнуть при неоднократном введении в одно и то же место лекарственных препаратов (т.н. «ягодичные реакции»).

Острая сывороточная болезнь представляет собой генерализованную форму иммунокомплексной аллергии.

Когда в клинической практике для лечения различных инфекционных заболеваний (ботулизм, дифтерия, газовая гангрена и др.) стали широко применять большие количества чужеродных для человека сывороток, было отмечено, что даже при первичном их введении у больных может развиться четкий симптомокомплекс реакций весьма сходных с анафилактическими, хотя и растянутых во времени. Они заключались в следующем. Через 7-11 суток после введения больших количеств чужеродной сыворотки у больного в месте инъекции (если она производилась подкожно или внутримышечно) появлялись покраснение кожи, отечность, сыпь, ощущался кожный зуд. При внутривенных вливаниях сыворотки местных симптомов, естественно, не наблюдалось, но через некоторый период после инъекции возникала общая реакция: повышение температуры тела, отечность суставов, генерализованная крапивница, бронхоспазм, падение артериального давления. При введении сыворотки подкожно или внутримышечно эта общая реакция присоединялась к местным проявлениям.

В отдельных случаях заболевания наблюдались смертельные исходы вследствие сильнейшего бронхоспазма и коллапса.

Патогенез сывороточной болезни можно условно разделить на три фазы:

1. Образование в крови комплексов «антиген-антитело»;

2. Осаждение иммунных комплексов в разных тканях;

3. Развитие воспаления в различных органах и тканях организма.

Первая фаза инициируется появлением антигена в крови и его взаимодействием с иммунокомпетентными клетками, следствием чего является образование антител. Приблизительно через 5 дней после инъекции сыворотки в крови начинают появляться антитела против введенных с сывороткой антигенов. Эти антитела реагируют с антигенами, еще остающимися в крови, с образованием комплексов антиген-антитело. Таким образом, длительно сохраняющееся в организме большое количество антигена является одновременно и сенсибилизирующей и разрешающей дозой.

Во второй фазе образовавшиеся в крови комплексы «антиген-антитело» осаждаются в разных тканях. Преципитация иммунных комплексов в тканях и последующее развитие повреждений зависит, по крайней мере, от двух важных факторов: размера иммунных комплексов и функционального состояния системы мононуклеарных фагоцитов.

Очень большие комплексы, образующиеся при значительном избытке антигена, быстро удаляются из крови клетками системы мононуклеарных фагоцитов и, следовательно, не представляют большой опасности. Более патогенными являются комплексы малого и среднего размеров, образующиеся при незначительном избытке антигена. Они дольше циркулируют в крови и гораздо менее активно подвергаются фагоцитозу. Перегрузка, а также дисфункция самой системы мононуклеарных фагоцитов увеличивают «срок жизни» иммунных комплексов в крови и вероятность их осаждения в тканях.

Кроме того, такие факторы как заряд иммунных комплексов, валентность антигена и его сродство к антителам, сродство антигена к различным компонентам тканей, а также состояние гемодинамики могут влиять на осаждение комплексов в той или иной ткани (в клубочках почек, суставах. коже, сердце, на серозных поверхностях и в небольших кровеносных сосудах).

При осаждении комплексов в сосудистой стенке наблюдается увеличение ее проницаемости. Возможно это происходит вследствие того, что антитела (IgE) связываются с циркулирующими базофилами, из которых освобождается гистамин, вызывающий отслойку клеток эндотелия. Это позволяет иммунным комплексам легко проникать в стенку сосудов. Кроме того, иммунные комплексы связываются с клетками воспаления и запускают освобождение вазоактивных медиаторов и цитокинов. Как только комплексы откладываются в тканях, они инициируют острую воспалительную реакцию — третью фазу сывороточной болезни. Во время этой фазы (приблизительно 10 дней после введения антигена) развиваются такие клинические симптомы как лихорадка, уртикарные высыпания, артралгии, увеличение лимфоузлов, появляется протеинурия.

Механизмы повреждения тканей, опосредованного иммунными комплексами, при сывороточной болезни представлены на схеме.*****shem22

Хроническая форма сывороточной болезни развивается при повторных или пролонгированных инъекциях антигена. Длительная антигенемия является необходимым условием для возникновения этого вида патологии, так как наличие иммунных комплексов при избытке антигена способствует их осаждению в сосудистом ложе.

Местные проявления аллергических реакций анафилактического типа принято относить к так называемым атопическим формам аллергии (идиосинкразиям). К ним принадлежат аллергические формы бронхиальной астмы, поллинозы, крапивница, дерматиты, конъюнктивиты.

Эти реакции отличаются от других аллергических состояний целым рядом особенностей:

1. Идиосинкразии могут возникать по отношению к факторам, не являющимися антигенами (например, к охлаждению, ионизирующей радиации и др.).

2. Идиосинкразии могут развиваться при введении вызывающего их фактора per os, при его аппликации на кожу, попадании в дыхательные пути. Другими словами, парэнтеральное введение аллергена в данном случае не является обязательным.

3. Если для других аллергических реакций необходим повторный контакт организма с антигеном (при сывороточной болезни он фактически имеется), то идиосинкразии могут возникать и при первичном контакте с антигеном.

4. В патогенезе всех аллергических реакций важную роль играют неврогенные факторы, но для возникновения идиосинкразий они исключительно важны. Так, например, при идиосинкразии, развившейся на контакт с цветочной пыльцой, повторные приступы могут возникнуть у больного даже в том случае, если он увидит изображение этого цветка.

5. В патогенезе идиосинкразий важную роль играет генетический фактор. Следует отметить, что сам термин «атопия» означает генетически детерминированную предрасположенность организма к местным анафилактическим реакциям в ответ на аллергены, поступающие преимущественно per os или ингаляционным путем. Важная роль генетического фактора в патогенезе атопий подтверждается тем, что у людей, предрасположенных к атопическим формам аллергии, в сыворотке крови обнаруживается более высокий уровень IgE, в сравнении с нормой, а в 50% случаев у этих больных удается выявить родственников, страдающих данным заболеванием.

6. Для идиосинкразий характерен исключительно коротким латентный период (от момента контакта с аллергеном до развития симптомокомплекса патологического процесса), либо он вообще отсутствует.

Симптомокомплекс идиосинкразий чрезвычайно разнообразен. Чаще всего — это крапивница и отеки, но нередко возникает и бронхоспазм (как, например, при бронхиальной астме), вазомоторный ринит и т.д.

При острой крапивнице наблюдается резкое повышение проницаемости стенок сосудов, стремительное развитие отеков, эритема, появление мучительного кожного зуда, тошнота, рвота, спастические боли в животе, ощущение озноба.

Некоторые виды атопических реакций, как например, отек Квинке и уже упоминавшаяся бронхиальная астма могут представлять серьезную угрозу жизни больного.

Отек Квинке проявляется ощущением нарастающего напряжения тканей и увеличения размеров носа, век, языка, губ, ушей при отсутствии, как правило, кожного зуда. Быстрое развитие отека гортани и языка вызывает затруднение глотания, появляется хриплый голос, может возникнуть асфиксия. В ряде случаев отмечается реакция со стороны желудочно-кишечного тракта, выражающаяся клиникой кишечной непроходимости.

В зависимости от характера веществ, к которым возникают идиосинкразии, различаются следующие виды этих форм атопической аллергии:

1. Пищевая (к некоторым пищевым продуктам: яйцам, ракам, плодам цитрусовых растений и др.; к химическим соединениям, попавшим в пищу при ее обработке или в результате воздействий различными химикатами на растения и животных в процессе их выращивания).

2. Лекарственная (к антибиотикам, сульфаниламидам и т.д.)

3. Промышленная (к ряду веществ, используемых в промышленности, например. к производным анилина).

4. К веществам растительной и животной природы (цветочная пыльца, шерегь и т.д.).

Хорошо известным примером подобных реакций является туберкулиновая проба, которая осуществляется внутрикожной инъекцией туберкулина (белково-полисахаридного компонента туберкулезной бактерии). Через несколько часов или 1-3 суток на месте инъекции возникает грануломатозное воспаление. Последовательность патогенетических реакций, развивающихся при этом, выглядит следующим образом: CD4+Т-лимфоциты распознают проникшие в организм пептидные продукты туберкулезной палочки на поверхности моноцитов или других антиген-представляющих клеток. Это вызывает дифференцировку CD4+Т-лимфоцитов в Т1-лимфоциты-хелперы. Индукция последних является важным сигналом, поскольку выраженность проявлений замедленной аллергии зависит от значительного числа цитокинов, секретируемых Т1-лимфоцитами хелперами. Помимо этого в не иммунизированном организме микробы подвергаются макрофагальной атаке. Хотя эффективность последней весьма низка, тем не менее это взаимодействие ведет в некоторых случаях к продукции макрофагами интерлейкина IL-12. Последний также индуцирует дифференцировку CD4+Т-клеток в Т1-лимфоциты-хелперы. Сенсибилизированные таким образом Т1-лимфоциты-хелперы поступают в кровоток и остаются там в течение весьма продолжительного периода времени (иногда в течение нескольких лет!). При внутрикожной инъекции туберкулина, в организме, сенсибилизированном туберкулезной микобактерией, клетки памяти Т1-хелперов взаимодействуют с антигеном на поверхности антиген-представляющих клеток и активируются (т.е. подвергаются бласттрансформации и пролиферации). Эти изменения сопровождаются секрецией Т1-лимфоцитами-хелперами различных групп цитокинов, ответственных за те или иные проявления аллергических реакций замедленного типа.

Основными цитокинами. определяющими данный тип реакции, являются: γ-интерферон. интерлейкин-2(IL-2), a-TNF (фактор некроза опухолей) и лимфотоксин.

Говоря о клеточно-опосредованных аллергических реакциях, следует подчеркнуть, что они являются главным способом защиты организма от различных внутриклеточных патогенных агентов, включая микобактерии и грибки, а также принимают участие в реакции отторжения трансплантата и противоопухолевом иммунитете.

При этом варианте аллергических реакций клеточно-опосредованного типа сенсибилизированные CD8+Т-лимфоциты уничтожают содержащие антиген клетки-мишени. Подобные эффекторные клетки называют цитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ). ЦТЛ, «нацеленные» против содержащихся на клеточной поверхности антигенов главного комплекса гистосовместимости, играют важную роль в реакциях отторжения трансплантата, а также в формировании резистентности к вирусным инфекциям. В клетках, инфицированных вирусом, пептиды последнего связываются с так называемыми «молекулами 1-класса» внутри клетки и транспортируются на клеточную поверхность в форме комплекса. Именно этот комплекс распознается CD8+Т-лимфоцитами. Лизис инфицированных клеток до того, как произошла полная репликация вируса, ведет к элиминации инфекции из организма. Предполагают также, что основные опухолевые антигены могут локализоваться на клеточной поверхности. Следовательно, ЦТЛ могут участвовать в противоопухолевом иммунитете.

Таким образом, рассмотренный здесь патогенез некоторых аллергических реакций клеточно-опосредованного типа может служить хорошей иллюстрацией того факта, что одни и те же компоненты иммунокомпетентной системы могут участвовать как в реакциях иммунитета, так и в аллергических реакциях.