Показания к применению глюкокортикоидов при аллергии

Глюкокортикоиды в лечении аллергических болезней широко используются в качестве заместительной терапии (при глюкокортикоидной зависимости), как индукторы ремиссии (при сывороточной болезни, токсидермии), в качестве пульс-терапии (в больших дозах при астматическом статусе, анафилактическом шоке), в виде базовой терапии (современные ингаляционные глюкокортикоиды при бронхиальной астме).

Однако применение глюкокортикоидов — это каждый раз отчаянная, вынужденная мера, которая требует углубленного анализа заболевания, прогноза, правильной оценки реальной эффективности неглюкокортикоидной терапии и, главное, определения мер, способствующих предупреждению последствий применения гормональных препаратов.

Эта проблема широко освещена в литературе (К. Абендрот, 1988; Б.И. Шмушкович, 1997; О. А. Суточникова, 1997; Б.С. Утешев, 1997; В. Шрейбер, 1987; Borumetal., Freedman, 1986; Michel, Delooz,1989, и др.).

Глюкокортикоиды — биологически весьма активная часть гормонального гомеостаза, в продукции и саморегуляции которых главная роль отводится гипофизарно-надпочечниковой системе. В коре надпочечников синтезируется кортизон — биологически неактивное соединение, которое в печени превращается в активное — гидрокортизон (кортизол).

У взрослого человека за сутки вырабатывается 10—30 мг кортизола, в условиях стресса (различных перегрузок, травм, инфекций и др.) это количество может возрастать в 10 раз (до 250 мг). Потребность организма в кортизоле неравномерна в течение суток и зависит от активации обменно-ферментативных процессов — основная его часть реализуется в дневной (особенно утром и в середине дня) период и лишь 1/10 — в ночное время.

Назначая глюкокортикоидные препараты, необходимо каждый раз предпринимать усилия, чтобы избежать возможных нежелательных реакций (табл. 7).

Таблица 7. Нежелательные реакции при применении глюкокортикоидов

Проявление нежелательных реакций связано с продолжительностью глюкокортикоидной терапии, предрасположенностью к ним, наличием факторов риска — гипертензии, язвенной болезни желудка, избыточной массы тела, остеопороза. По времени развития они могут быть ранними или поздними (табл. 8).

Таблица 8. Условия возникновения нежелательных реакций при использовании глюкокортикоидов

Характеристика глюкокортикоидных препаратов

По времени полужизни в организме глюкокортикоиды условно делятся на короткоживущие: кортизон и гидрокортизон — 8—12 ч, преднизолон, метилпреднизолон — 12—36 ч; среднеживущие: триамицинолон, параметазон — 24—48 ч; долгоживущие: бетаметазон, дексаметазон, беклометазон—36—54 ч.

Практически в той же последовательности нарастает глюкокортикоидная активность приведенных препаратов и угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

В связи с этим при длительной терапии необходимо отдать предпочтение короткоживущим препаратам (преднизолону или медролу), однако они обладают и большей минералокортикоидной активностью.

Глюкокортикоиды подразделяются на следующие группы:

• глюкокортикоиды, которые при приеме внутрь быстро всасываются в верхних отделах тонкого кишечника, создавая максимальную концентрацию в крови через 0,5—1,5 ч;
• сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимых глюкокортикоидов, вводимых внутривенно, обладают быстрым и сравнительно кратковременным эффектом;
• ацетаты, ацетониды — мелкокристаллические суспензии глюкокортикоидов, нерастворимы в воде (предназначены для введения внутрь суставов, в суставные сумки, синовиальные влагалища, рубцы и реже внутримышечно), медленно всасываются с началом действия через 24—48 ч и общей продолжительностью до 4 нед.

Гидрокортизон как природный глюкокортикоид обладает в 4 раза более слабым противовоспалительным действием по сравнению с преднизолоном, как минералокортикоид превосходит его. Применяется главным образом для заместительной терапии.

Форма выпуска:

— гидрокортизона ацетат, суспензия в ампулах — 25 мг/мл для внутримышечного введения, введения в суставные сумки и др.;

— гидрокортизона гемисукцинат, сухое вещество или раствор в ампулах — 100 и 500 мг (солу-кортеф, гидрокортизонтева).

Преднизолон — синтетический глюкокортикоид.

Форма выпуска:

— таблетки — 5, 10, 20 и 50 мг;

— преднизолона натрия фосфат, ампулы — 30 мг/мл;

— преднизолона гемисукцинат (солюдекортин), порошок в ампулах — 25, 50 и 250 мг;

— преднизолона ацетат, суспензия в ампулах — 25 и 50 мг.

Метилпреднизолон — глюкокортикоидная активность на 20 % выше, чем у преднизолона, минимальный ульцерогенный побочный эффект. Обладает способностью подавлять перекисное окисление.

Форма выпуска:

— таблетки — 4, 16, 32 и 100 мг (медрол, метипред, урбазон);

— метилпреднизолона сукцинат, сухое вещество во флаконах — 40, 125, 250, 500 и 1000 мг (метипред, солу-медрол);

— метилпреднизолона ацетат, суспензия во флаконах — 40 мг (депо-медрол, метипред).

Триамцинолон — фторированный глюкокортикоид, действие на 20 % сильнее, чем у преднизолона.

Форма выпуска:

— таблетки — 2, 4, 8 мг (полькортолон, кенакорт, берликорт);

— триамцинолона ацетонид, суспензия в ампулах — 40 мг/мл (кеналог).

Дексаметазон — фторированный глюкокортикоид, обладает в 7 раз более сильным противовоспалительным действием, чем преднизалон, стимулирует синтез сурфактанта в альвеолах.

Форма выпуска:

— таблетки — 0,5 и 1,5 мг (кортидекс, дексазон, даксин);

— дексаметазона фосфат натрия, ампулы — 4 мг/мл (дексазон, дексабене, сондекс).

Бетаметазон — фторированный глюкокортикоид, по силе и длительности действия близок к дексаметазону.

Форма выпуска:

— таблетки — 0,5 мг (целестон);

— бетаметазона динатрия фосфат, ампулы — 3 мг/мл (целестон), может вводиться внутривенно, субконъюнктивально;

— бетаметазона ацетат, ампулы по 1 мл и флаконы по 5 мл— 3 мг/мл (целестон хронодозе);

— бетаметазона динатрия фосфат и дипропионат, ампулы по 1 мл суспензии, содержащие 7 мг бетаметазона, включающего 2 мг быстро всасывающегося фосфата и 5 мг медленно всасывающегося дипропионата (дипроспан, флостерон).

Применение глюкокортикоидов при аллергических болезнях

Терапия глюкокортикоидами подразделяется на заместительную и противовоспалительную.

Заместительная терапия восполняет недостающий эндогенный кортизол на фоне недостаточности коры надпочечников. Препаратом выбора при такой терапии является гидрокортизон — средство, наиболее близкое к кортизолу.

Среди перечня нежелательных реакций при долговременной терапии глюкокортикоидами заслуживает внимания вторичная недостаточность надпочечников.

Прогнозировать недостаточность надпочечников можно в следующих случаях:

1. При длительной поддерживающей терапии преднизолоном или медролом до 5 мг/сут, гидрокортизоном до 25 мг/сут угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы маловероятно.

При применении преднизолона, медрола в более высоких дозах (40 мг в сутки) более 10 дней может сформироваться недостаточность коры надпочечников, для восстановления которой требуется иногда 6 и более месяцев. Следует учитывать при этом и время приема преднизолона, медрола, например, вечерний прием в количестве 5 мг этих препаратов более опасен, чем 20 мг в утреннее время.

Можно с большой вероятностью прогнозировать наличие недостаточности надпочечников у тех лиц, которые лечились фторированными глюкокортикоидами длительное время (триам-цинолон, дексаметазон).

2. Признаки недостаточности коры надпочечников могут появиться у пациентов вскоре после отмены глюкокортикоидов — через 2—7 дней или через несколько месяцев после окончания курса лечения.

Последняя ситуация может быть спровоцирована стрессовой нагрузкой (вследствие травмы, инфекции, операции, родов и др.).

Недостаточность надпочечников (синдром отмены глюкокортикоидов) проявляется недомоганием, вялостью, быстрой утомляемостью, болью в мышцах, обострением основного заболевания. На этом фоне вероятность недостаточности надпочечников повышается при тахикардии, понижении артериального давления.

Чтобы предупредить недостаточность коры надпочечников, необходимо принять следующие меры.

Пациентам с прогнозируемой недостаточностью надпочечников во время стрессовой ситуации (травмы, операции, роды, повышение температуры тела) в профилактических целях показана заместительная терапия — внутримышечное введение гидрокортизона в дозе 25 мг/сут.

Если при этом наблюдаются клинические проявления недостаточности надпочечников, то доза гидрокортизона может повышаться до стрессовой потребности (250 мг/сут) в сочетании с капельным введением кровезаменителей до 1,5 л на фоне комплексной терапии.

Противовоспалительная терапия может проводиться в разных режимах как инициирующая (индукция ремиссии), долговременная, альтернативная, пульс-терапия, антиэметическая терапия, ингаляционная долговременная терапия.

Противовоспалительный эффект глюкокортикоидов обусловлен рядом факторов

1. Глюкокортикоиды, проникая через мембрану клеток, в цитоплазме связываются со специфическим рецептором, образуя активированные комплексы, стимулируют в ядре клетки образование информационной ДНК, обеспечивающей синтез различных регуляторных белков, включая и липокортин. Последний ингибирует фермент фосфолипазу А2, что приводит к снижению синтеза гтростагландинов, лейкотриенов, активаторов воспалительной реакции.

2. Глюкокортикоиды, стабилизируя мембраны клеток, внутриклеточных органелл, микросом, снижают проницаемость капилляров, тормозят миграцию нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления, угнетают пролиферацию фибробластов и синтез коллагена, снижают цитотоксическую активность Т-лимфоцитов, активацию Т-хелперов.

3. Глюкокортикоиды тормозят взаимодействие иммуноглобулинов с тучной клеткой, ингибируя высвобождение биологически активных веществ. Они также подавляют синтез «противовоспалительных» цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухолей.

Предлагаемые режимы противовоспалительной терапии позволяют максимально избегать побочных реакций.

Инициирующая терапия (индукция ремиссии) проводится медролом в расчете на оптимальный противовоспалительный эффект в дозе 0,8 мг метилпреднизолона на 1 кг массы тела в день, т.е. для пациента массой 60 кг потребуется прием 16 мг утром, в обед и вечером — всего 48 мг в сутки. В зависимости от клинической ситуации и предполагаемой регрессии заболевания суточная доза медрола может быть и меньшей.

В целом данный режим терапии направлен на переключение максимально выраженной воспалительной реакции на минимальную за максимально короткий период, охватывающий не более 7—10 дней, а чаще 3—4 дня. Например, подобная терапия при лечении токсидермии может быть полностью закончена в эти же дни без специального режима отмены медрола.

Если невозможно полностью отменить медрол в течение 10 дней, переходят на режим долговременной терапии, проведение которой медролом позволяет более успешно избегать нежелательных реакций, чем, например, при лечении полькортолоном, дексаметазоном.

Долговременная противовоспалительная терапия

Суточная доза медрола практически остается такой же, как и при проведении инициирующей терапии, только распределяется она на два приема — утром и в обед.

Долговременная противовоспалительная терапия как вынужденная мера проводится при развитии эозинофильных инфильтратов, после купирования астматического статуса, после купирования токсидермии, развившейся на фоне рецидивирующей крапивницы.

Долговременная терапия может осуществляться в зависимости от ситуации в течение 2 недель или больше, и практически при стабилизации заболевания она проводится в альтернативном режиме.

Альтернативный режим

Сущность проводимого лечения заключается в том, что суточная доза медрола, предусмотренная при долговременной терапии, дается через день, т.е. лечение осуществляется в прерывистом режиме.

В ряде случаев при переходе на альтернативный режим суточную дозу медрола вначале назначают через день в половинной дозе. Например, в первый день 48 мг медрола, во второй — 24 мг и т.д. Затем, если ремиссия остается стойкой, половинная доза полностью снимается.

Альтернативный режим лечения предполагает наличие эндогенного кортизола, обеспечивающего компенсацию заболевания при подобном чередовании медрола через день.

Такое лечение может продолжаться до 3—4 нед. При стойкой ремиссии переходят на режим отмены медрола.

Для предупреждения недостаточности надпочечников — синдрома отмены глюкокортикоидов — в случаях проведения долговременной противовоспалительной терапии более 10 дней медролом, преднизолоном в таблетках в дозе более 20—40 мг/сут снижать дозу этих препаратов у больных с наступившим клиническим благополучием нужно поэтапно:

а) если терапия преднизолоном, медролом продолжалась до 2 нед, то доза снижается по 4 мг каждую последующую неделю;

б) если терапия преднизолоном, медролом продолжалась более 2 нед, то доза снижается по 4 мг каждые две недели.

У больных бронхиальной астмой снижение дозы пероральных глюкокортикоидов на 4 мг возможно за одну неделю на фоне перехода на режим применения ингаляционных глюкокортикоидов.

Во избежание системного действия глюкокортикоидов, где это возможно, отдается предпочтение местному их применению и препаратам, которые могут всасываться в минимальных количествах (ингаляционные глюкокортикоиды — будезонид, флутиказон; элоком при нанесении на кожные покровы).

Пульс-терапия — вынужденная мера при различных ургентных ситуациях. Может применяться в составе комплексной терапии при второй или третьей стадии астматического статуса, при выведении из анафилактического шока.

Пульс-терапия осуществляется в виде внутривенных инфузий солу-медрола, доза которого может составлять 0,5—1,0 г в сутки в течение 1—2—3 дней с последующей полной отменой препарата.

За больными при этом осуществляется постоянное наблюдение (наибольшую угрозу представляет изменение артериального давления и экстрасистолия). Пульс-терапия до 500 мг может осуществляться солу-медролом с осторожностью (при необходимости) лицам старше 50 лет.

Ингаляционные глюкокортикоиды при бронхиальной астме позволяют создать оптимальную противовоспалительную концентрацию в очаге воспаления и исключить системные нежелательные реакции при условии соблюдения правил их применения (с помощью спейсеров и полоскания полости рта после впрыскивания препарата).

Ингаляционные глюкокортикоиды не используются для купирования приступов удушья, они предназначаются для противовоспалительной, противоаллергической, антипролиферативной терапии при аллергических ринитах и бронхиальной астме (см.).

Беклометазон для ингаляций используется в дозе от 200 до 1600 мкг/сут, интраназально по 100 мкг 2 раза в день в каждую ноздрю.

Форма выпуска:

— дозированные аэрозоли — в одной дозе 50, 100 (альдецин, бекотид, бекломет) и 250 мкг (беклокорт форте, беклофорт) беклометазона дипропионата;

— бекодиск — оригинальная форма выпуска беклометазона в виде пудры в разовых дозах 100 и 200 мкг, ингалируется с помощью дискхалера;

— дозированные аэрозоли для интраназального применения по 50 мкг беклометазона дипропионата (альдецин, беконазе, бекломет-назаль).

Флунизолид — фторированный глюкокортикоид, для ингаляций используется в дозе 1000 мкг/сут, интраназально — по 50 мкг в каждую ноздрю 2 раза в день.

Форма выпуска:

— флунизолид в виде дозированного аэрозоля со спейсером — 250 мкг (ингакорт);

— дозированный ингалятор для интраназального применения, один вдох 25 мкг флунизолида (синтарис).

Будезонид — негалогенизированный глюкокортикоид.

Форма выпуска:

— будезонид в виде дозированного аэрозоля, один вдох 50 и 100 мкг (пульмикорт) и 200 мкг (бенакорт);

— будезонид в виде дозированного интраназального ингалятора, в одной дозе 50 мкг (ринокорт).

Флутиказон — препарат, имеющий высокий аффинитет к глюкокортикоидным рецепторам, превосходит будезонид в 2 раза.

Форма выпуска:

— фликсотид—дозированный аэрозоль, содержащий в одной дозе 25,50,125 и 250 мкг флутиказона;

— фликсоназе—дозированный интраназальный ингалятор, содержащий в одной дозе 50 мкг флутиказона.

Триамцинолон — фторированный глюкокортикоид.

Форма выпуска:

— в виде дозированного аэрозоля со встроенным спейсером (азмакорт). Содержит в одной дозе 100 мкг триамцинолона ацетонида;

— в виде дозированного аэрозоля для интраназального применения (назакорт). В одной дозе 55 мкг триамцинолона ацетонида.

Н. А. Скепьян

Опубликовал Константин Моканов