Синдром замедленной реакции лекарственной аллергии
Лекарственная аллергия – это гиперчувствительность к определенным лекарственным препаратам, характеризующаяся развитием иммунной реакции в ответ на повторное проникновение в организм даже минимального количества аллергена. Проявляется симптомами поражения кожных покровов, бронхолегочной системы и других внутренних органов, кровеносных сосудов и суставов. Возможны системные аллергические реакции. Диагностика основана на сборе анамнеза, осмотре, данных лабораторных исследований и кожных тестов. Лечение – удаление проблемного лекарственного средства из организма, антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, поддержание кровообращения и дыхания при системных реакциях, АСИТ.
Общие сведения
Лекарственная аллергия – развитие аллергических и псевдоаллергических реакций при введении в организм медикаментозных средств. По данным статистики, от 1 до 3% используемых в медицинской практике лекарственных препаратов могут приводить к развитию аллергии. Чаще всего гиперчувствительность развивается к антибиотикам пенициллинового ряда, нестероидным противовоспалительным средствам, местным анестетикам, вакцинам и сывороткам. В основе патогенеза лежат аллергические реакции немедленного и замедленного типа, а также иммунокомплексные и цитотоксические реакции. Основные клинические проявления – кожная сыпь по типу крапивницы, эритемы и контактного дерматита, ангиоотек, системные аллергические реакции (лекарственная лихорадка, сывороточная болезнь, системные васкулиты, анафилаксия). Чаще лекарственная аллергия встречается у взрослых в возрасте от 20 до 50 лет, среди них около 70% составляют женщины. Летальный исход, как правило, обусловлен развитием анафилактического шока и синдрома Лайелла.
Лекарственная аллергия
Причины
Лекарственная аллергия может отмечаться на любой медикамент, при этом различают полноценные антигены с наличием белковых компонентов (препараты крови, гормональные средства, высокомолекулярные препараты животного происхождения) и частичные (неполноценные) антигены – гаптены, приобретающие аллергенные свойства при контакте с тканями организма (альбуминами и глобулинами сыворотки крови, тканевыми белками проколлагенами и гистонами).
Перечень лекарственных препаратов, способных вызвать аллергическую реакцию, очень широк. Это, прежде всего, антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, тетрациклины, аминогликозиды, макролиды, хинолоны), сульфаниламиды, анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства, сыворотки и вакцины, гормональные препараты, местноанестезирующие средства, ингибиторы АПФ и другие лекарственные вещества.
Патогенез
При введении в организм проблемного медикамента развивается одна из разновидностей иммунных реакций: немедленного, замедленного типа, цитотоксическая, иммунокомплексная, смешанная или псевдоаллергическая.
- Реакция немедленного типа характеризуется образованием антител изотипа IgE при первом попадании аллергена в организм и фиксацией иммуноглобулинов на тканевых тучных клетках и базофилах крови. Повторный контакт с лекарственным антигеном запускает процесс синтеза и усиленного выброса медиаторов воспаления, развитие аллергического воспаления в пораженных тканях или во всем организме. По такому механизму обычно протекает лекарственная аллергия на пенициллин, салицилаты и сыворотки.
- При цитотоксических реакциях в качестве клеток-мишеней используются форменные элементы крови, клетки эндотелия сосудов, печени и почек, на которых фиксируется антиген. Затем происходит взаимодействие антигена с антителами класса IgG и IgM, включение в реакцию комплемента и уничтожение клеток. При этом отмечается аллергическая цитопения, гемолитическая анемия, поражение соединительной ткани и почек. Такой патологический процесс нередко возникает при употреблении фенитоина, гидралазина, прокаинамида и других медикаментов.
- Развитие иммунокомплексных реакций происходит при участии всех основных классов иммуноглобулинов, которые образуют с антигенами циркулирующие иммунные комплексы, фиксирующиеся на внутренней стенке кровеносных сосудов и приводящие к активации комплемента, повышению проницаемости сосудов, возникновению системного васкулита, сывороточной болезни, феномена Артюса-Сахарова, агранулоцитоза, артритов. Иммунокомплексные реакции могут встречаться при введении вакцин и сывороток, антибиотиков, салицилатов, противотуберкулезных средств и местных анестетиков.
- Реакции замедленного типа включают фазу сенсибилизации, сопровождающуюся образованием большого количества T-лимфоцитов (эффекторов и киллеров) и разрешения, наступающую через 1-2 суток. Патологический процесс при этом проходит иммунологическую (распознавание антигенов сенсибилизированными T-лимфоцитами), патохимическую (производство лимфокинов и активация клеток) и патофизиологическую (развитие аллергического воспаления) стадии.
- Псевдоаллергические реакции протекают по схожему механизму, только иммунологическая стадия при этом отсутствует, а патологический процесс сразу начинается с патохимической стадии, когда под действием медикаментов-гистаминолибераторов происходит интенсивный выброс медиаторов аллергического воспаления. Псевдоаллергию на лекарства усиливает употребление продуктов с повышенным содержанием гистамина, а также наличие хронических заболеваний пищеварительного тракта и эндокринных расстройств. Интенсивность псевдоаллергической реакции зависит от скорости введения и дозы препарата. Чаще псевдоаллергия встречается при использовании некоторых кровезаменителей, йодсодержащих веществ, используемых для контрастирования, алкалоидов, дротаверина и других препаратов.
Следует учитывать, что одно и то же лекарственное средство может вызывать как истинную, так и ложную аллергию.
Симптомы лекарственной аллергии
Клинические симптомы лекарственной аллергии многообразны и включают более 40 вариантов поражения органов и тканей, встречающихся в современной аллергологии. Чаще всего отмечаются кожные, гематологические, респираторные и висцеральные проявления, которые могут быть локализованными и системными.
Аллергические поражения кожных покровов чаще проявляются в виде крапивницы и ангионевротического отека Квинке, а также аллергического контактного дерматита. Несколько реже отмечается возникновение фиксированной эритемы в виде одиночных или множественных бляшек, пузырей или эрозий в ответ на использование салицилатов, тетрациклинов и сульфаниламидов. Наблюдаются и фототоксические реакции, когда поражение кожи возникает при воздействии ультрафиолетового излучения на фоне употребления некоторых анальгетиков, хинолонов, амиодарона, аминазина и тетрациклинов.
В ответ на введение вакцин (от полиомиелита, БЦЖ), антибиотиков пенициллинового ряда и сульфаниламидов может отмечаться развитие многоформной экссудативной эритемы с появлением на коже кистей и стоп и на слизистых оболочках пятен, папул и пузырьковых высыпаний, сопровождающихся общим недомоганием, лихорадкой и болями в суставах.
Лекарственная аллергия может проявляться в виде феномена Артюса. В месте введения препарата через 7-9 дней возникает покраснение, образуется инфильтрат с последующим абсцедированием, формированием свища и выделением гнойного содержимого. Аллергическая реакция на повторное введение проблемного медикамента сопровождается лекарственной лихорадкой, при которой через несколько дней после употребления препарата появляются озноб и повышение температуры до 38-40 градусов. Лихорадка самопроизвольно проходит через 3-4 дня после отмены лекарственного средства, вызвавшего нежелательную реакцию.
Системные аллергические реакции в ответ на введение медикаментозного препарата могут проявляться в виде анафилактического и анафилактоидного шока различной степени тяжести, синдрома Стивенса-Джонсона (многоформной экссудативной эритемы с одновременным поражением кожных покровов и слизистых оболочек нескольких внутренних органов), синдрома Лайелла (эпидермального некролиза, при котором также поражаются кожа и слизистые оболочки, нарушается работа практически всех органов и систем). Кроме того, к системным проявлениям лекарственной аллергии относятся сывороточная болезнь (лихорадка, поражение кожи, суставов, лимфатических узлов, почек, сосудов), волчаночный синдром (эритематозная сыпь, артриты, миозиты, серозиты), системный лекарственный васкулит (лихорадка, крапивница, петехиальная сыпь, увеличение лимфатических узлов, нефрит).
Диагностика
Для установления диагноза лекарственной аллергии необходимо проведение тщательного обследования с участием специалистов различного профиля: аллерголога-иммунолога, инфекциониста, дерматолога, ревматолога, нефролога и врачей других специальностей. Тщательно собирается аллергологический анамнез, проводится клинический осмотр, выполняется специальное аллергологическое обследование.
С большой осторожностью в условиях медицинского учреждения, оснащенного необходимыми средствами для оказания неотложной помощи, выполняются кожные аллерготесты (аппликационные, скарификационные, внутрикожные) и провокационные тесты (назальные, ингаляционные, подъязычные). Среди них достаточно достоверным является тест торможения естественной эмиграции лейкоцитов in vivo с лекарственными средствами. В числе лабораторных тестов, применяемых в аллергологии для диагностики лекарственной аллергии, используются базофильный тест, реакция бласттрансформации лимфоцитов, определение уровня специфических иммуноглобулинов классов E,G и M, гистамина и триптазы, а также другие исследования.
Дифференциальная диагностика проводится с другими аллергическими и псевдоаллергическими реакциями, токсическим действием медикаментов, инфекционными и соматическими заболеваниями.
Лечение лекарственной аллергии
Важнейший этап лечения лекарственной аллергии – устранение негативного воздействия медикамента путем прекращения его введения, уменьшения всасывания и быстрейшего выведения из организма (инфузионная терапия, промывание желудка, клизмы, прием энтеросорбентов и т. д.).
Назначается симптоматическая терапия с использованием антигистаминных препаратов, глюкокортикостероидов, средств для поддержания функций дыхания и кровообращения. Осуществляется наружное лечение. Оказание помощи при системных аллергических реакциях проводится в условиях реанимационного отделения стационара. При невозможности полного отказа от проблемного медикамента возможна десенситизация.
Источник
Этим термином обозначают группу аллергических реакций, которые развиваются у сенсибилизированных животных и людей через 24—48 ч после контакта с аллергеном. Типичным примером такой реакции является положительная кожная реакция на туберкулин у сенсибилизированных к антигенам туберкулезных микобактерий.
Установлено, что в механизме их возникновения основная роль принадлежит действию сенсибилизированных лимфоцитов на аллерген.
Синонимы:
- Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ);
- Клеточная гиперчувствительность — роль антител выполняют так называемые сенсибилизированные лимфоциты;
- Клеточно-опосредованная аллергия;
- Туберкулиновый тип — этот синоним не вполне адекватен, так как представляет только один из видов аллергических реакций замедленного типа;
- Бактериальная гиперчувствительность — синоним принципиально неверный, так как в основе бактериальной гиперчувствительностии, могут лежать все 4 типа аллергических механизмов повреждения.
Механизмы аллергической реакции замедленного типа принципиально сходны с механизмами клеточного иммунитета, и различия между ними выявляются на конечном этапе их включения.
Если включение этого механизма не приводит к повреждению тканей, говорят о клеточном иммунитете.
Если развивается повреждение тканей, то этот же механизм обозначают как аллергическую реакцию замедленного типа.
Общий механизм аллергической реакции замедленного типа.
В ответ на попадание в организм аллергена образуются так называемые сенсибилизированные лимфоциты.
Они относятся к Т-популяции лимфоцитов, и в их клеточной мембране есть структуры, выполняющие роль антител, способных соединяться с соответствующим антигеном. При повторном попадании в организм аллергена он соединяется с сенсибилизированными лимфоцитами. Это ведет к ряду морфологических, биохимических и функциональных изменений в лимфоцитах. Они проявляются в виде бластной трансформации и пролиферации, усиления синтеза ДНК, РНК и белков и секреции различных медиаторов, называемых лимфокинами.
Особый вид лимфокинов оказывает цитотоксическое и угнетающее активность клеток действие. Сенсибилизированные лимфоциты оказывают и прямое цитотоксическое действие на клетки-мишени. Накопление клеток и клеточная инфильтрация области, где произошло соединение лимфоцита с соответствующим аллергеном, развиваются на протяжении многих часов и достигают максимума через 1—3 сут. В этой области идет разрушение клеток-мишеней, их фагоцитоз, повышение проницаемости сосудов. Все это проявляется в виде воспалительной реакции продуктивного типа, которая обычно происходит после элиминации аллергена.
Если не происходит элиминации аллергена или иммунного комплекса, то вокруг них начинают образовываться гранулемы, с помощью которых идет отграничение аллергена от окружающих тканей. В состав гранулем могут входить различные мезенхимальные клетки-макрофаги, эпителиоидные клетки, фибробласты, лимфоциты. Обычно в центре гранулемы развивается некроз с последующим образованием соединительной ткани и склерозированием.
Иммунологическая стадия.
В этой стадии идет активация тимусзависимой системы иммунитета. Клеточный механизм иммунитета активируется обычно в случаях недостаточной эффективности гуморальных механизмов, например при внутриклеточном расположении антигена (микобактерии, бруцеллы, листерии, гистоплазма и др.) или когда антигеном являются сами клетки. Ими могут быть микробы, простейшие, грибы и их споры, попадающие в организм извне. Клетки собственных тканей также могут приобрести аутоантигенные свойства
Этот же механизм может включаться в ответ на образование комплексных аллергенов, например при контактном дерматите, возникающем при контакте кожи с различными лекарственными, промышленными и другими аллергенами.
Патохимическая стадия.
Основными медиаторами IV типа аллергических реакций являются лимфокины, которые представляют собой макромолекулярные вещества полипептидной, белковой или гликопротеидной природы, генерируемые в процессе взаимодействия Т- и В-лимфоцитов с аллергенами. Впервые они были обнаружены в опытах in vitro.
Выделение лимфокинов зависит от генотипа лимфоцитов, вида и концентрации антигена и других условий. Тестирование надосадочной жидкости проводят на клетках-мишенях. Выделение некоторых лимфокинов соответствует степени выраженности аллергической реакции замедленного типа.
Установлена возможность регуляции образования лимфокинов. Так, цитолитическая активность лимфоцитов может угнетаться веществами, стимулирующими 6-адренергические рецепторы.
Холинергические вещества и инсулин усиливают эту активность у крысиных лимфоцитов.
Глюкокортикоиды, очевидно, угнетают образование ИЛ-2 и действие лимфокинов.
Простагландины группы Е изменяют активацию лимфоцитов, снижая образование митогенного и угнетающего миграцию макрофагов факторов. Возможна нейтрализация лимфокинов антисыворотками.
Существуют различные классификации лимфокинов.
Наиболее изученными лимфокинами являются следующие.
Фактор, угнетающий миграцию макрофагов, — МИФ или MIF (Migration inhibitory factor) — способствует накоплению макрофагов в области аллергической альтерации и, возможно, усиливает их активность и фагоцитоз. Участвует также в образовании гранулем при инфекционно-аллергических заболеваниях и усиливает способность макрофагов разрушать определенные виды бактерий.
Интерлейкины (ИЛ).
ИЛ-1 образуется стимулированными макрофагами и действует на Т-хелперы (Тх). Из них Тх-1 под его влиянием продуцируют ИЛ-2. Этот фактор (фактор роста Т-клеток) активирует и поддерживает пролиферацию антигенстимулированных Т-клеток, регулирует биосинтез интерферона Т-клетками.
ИЛ-3 образуется Т-лимфоцитами и вызывает пролиферацию и дифференциацию незрелых лимфоцитов и некоторых других клеток. Тх-2 продуцируют ИЛ-4 и ИЛ-5. ИЛ-4 усиливает образование IgE и экспрессию низкоаффинных рецепторов для IgE, а ИЛ-5 — продукцию IgA и рост эозинофилов.
Хемотаксические факторы.
Выделено несколько видов этих факторов, каждый из которых вызывает хемотаксис соответствующих лейкоцитов — макрофагов, нейтрофильных, эозинофильных и базофильных гранулоцитов. Последний лимфокин принимает участие в развитии кожной базофильной гиперчувствительности.
Лимфотоксины вызывают повреждение или разрушение различных клеток-мишеней.
В организме они могут повреждать клетки, находящиеся в месте образования лимфотоксинов. В этом заключается неспецифичность данного механизма повреждений. Из обогащенной культуры Т-лимфоцитов периферической крови людей выделено несколько типов лимфотоксинов. В высоких концентрациях они вызывают повреждение самых различных клеток-мишеней, а в малых их активность зависит от вида клеток.
Интерферон выделяется лимфоцитами под влиянием специфического аллергена (так называемый иммунный или у-интерферон) и неспецифических митогенов (ФГА). Обладает видоспецифичностью. Оказывает модулирующее влияние на клеточные и гуморальные механизмы иммунной реакции.
Фактор переноса выделен из диализата лимфоцитов сенсибилизированных морских свинок и человека. При введении интактным свинкам или человеку передает «иммунологическую память» о сенсибилизирующем антигене и сенсибилизирует организм к данному антигену.
Кроме лимфокинов, в повреждающем действии участвуют Лизосомальные ферменты, освобождаемые во время фагоцитоза и разрушения клеток. Отмечаются и некоторая степень активации Калликреин-кининовой системы, и участие кининов в повреждении.
Патофизиологическая стадия.
При аллергической реакции замедленного типа повреждающее действие может развиваться несколькими путями. Основными являются следующие.
1. Прямое цитотоксическое действие сенсибилизированных Т-лимфоцитов на клетки-мишени, которые вследствие разных причин приобрели аутоаллергенные свойства.
Цитотоксическое действие проходит несколько стадий.
- В первой стадии — распознавания — сенсибилизированный лимфоцит обнаруживает на клетке соответствующий аллерген. Через него и антигены гистосовместимости клетки-мишени устанавливается контакт лимфоцита с клеткой.
- Во второй стадии — стадии летального удара — происходит индукция цитотоксического эффекта, во время которого сенсибилизированный лимфоцит осуществляет повреждающее действие на клетку-мишень;
- Третья стадия — лизис клетки-мишени. В этой стадии развивается пузырчатое разбухание мембран и образование неподвижного каркаса с последующим его распадом. Одноврменно наблюдается набухание митохондрий, пикноз ядра.
2. Цитотоксическое действие Т-лимфоцитов, опосредованное через лимфотоксин.
Действие лимфотоксинов неспецифично, и повреждаться могут не только те клетки, которые вызвали его образование, но и интактные клетки в зоне его образования. Разрушение клетки начинается с повреждения лимфотоксином их мембран.
3. Выделение в процессе фагоцитоза лизосомальных ферментов, повреждающих тканевые структуры. Эти ферменты выделяются в первую очередь макрофагами.
Составной частью аллергических реакций замедленного типа является воспаление, которое подключается к иммунной реакции действием медиаторов патохимической стадии. Как и при иммунокомплексном типе аллергических реакций, оно подключается в качестве защитного механизма, способствующего фиксации, разрушению и элиминации аллергена. Однако воспаление является одновременно фактором повреждения и нарушения функции тех органов, где оно развивается, и ему принадлежит важнейшая патогенетическая роль в развитии инфекционно-аллергических (аутоиммунных) и некоторых других заболеваний.
При IV типе реакций в отличие от воспаления при III типе среди клеток очага преобладают главным образом макрофаги, лимфоциты и лишь небольшое количество нейтрофильных лейкоцитов.
Аллергические реакции замедленного типа лежат в основе развития некоторых клинико-патогенетических вариантов инфекционно-аллергической формы бронхиальной астмы, ринита, аутоаллергических заболеваний (демиелинизирующие заболевания нервной системы, некоторые виды бронхиальной астмы, поражения желез внутренней секреции и др.). Они играют ведущую роль в развитии инфекционно-аллергических заболеваний (туберкулеза, лепры, бруцеллеза, сифилиса и др.), отторжения трансплантата.
Включение того или иного типа аллергической реакции определяется двумя основными факторами: свойства антигена и реактивность организма.
Среди свойств антигена важную роль играет его химическая природа, физическое состояние и количество. Слабые антигены, находящиеся в окружающей среде в небольших количествах (пыльца растений, домашняя пыль, перхоть и шерсть животных), чаще дают атопический тип аллергических реакций. Нерастворимые антигены (бактерии, споры грибов и др.) чаще приводят к аллергической реакции замедленного типа. Растворимые аллергены, особенно в больших количествах (антитоксические сыворотки, гамма-глобулины, продукты лизиса бактерий и др.), обычно вызывают аллергическую реакцию иммунокомплексного типа.
Типы аллергических реакций:
- Реагиновый тип аллергии (I тип).
- Цитотоксический тип аллергии (II тип).
- Иммунокомплексный тип аллергии (III тип).
- Аллергия замедленного типа (IV тип).
Источник
