Цитокины секретируемые эозинофилами при аллергии реагинового типа
Реагиновым его называют по виду антител — реагинов, принимающих участие в его развитии.
Синонимы:
- Атопический (от греч. атопос — необычный, чуждый); термин введен A. Coca и R. Cooke (1923) для обозначения соответствующей группы болезней с выраженной наследственной предрасположенностью;
- Анафилактический— термин не совсем адекватный, так как является некоторой противоположностью атопии. Ряд авторов под анафилаксией понимают такие реакции, которые в отличие от атопии вызываются искусственно и при которых наследственность играет весьма малую роль;
- Аллергическая реакция немедленного типа — этот термин по своему смыслу является полным синонимом реагинового типа аллергических реакций.
- IgE- опосредованный, что не совсем точно, так как реагины относятся главным образом к IgE-классу, но среди них есть и реагины IgG-класса, поэтому IgE-onoсредованные реакции составляют хотя и основную, но не всю группу реагиновых реакций;
Общий механизм реагинового типа повреждения тканей.
В ответ на попадание в организм аллергена образуются реагины и тем самым создают состояние сенсибилизации. В результате повторного попадания в организм того же аллергена идет соединение его с образовавшимися реагинами, что вызывает выброс из тучных клеток и базофилов целого ряда медиаторов. Развивается классическая аллергическая реакция немедленного типа.
К классическому пути развития аллергической реакции немедленного типа может подключаться еще один путь. Целый ряд других клеток — моноциты, эозинофилы и тромбоциты — так же имеют на своей поверхности рецепторы для фиксирования реагинов.С этими фиксированными реагинами соединяется аллерген, в результате чего клетки высвобождают целый ряд различных медиаторов, обладающих противовоспалительной активностью.
Классический путь приводит к появлению немедленных реакций, развивающихся в первые полчаса. Дополнительный путь приводит к развитию так называемой поздней (или отсроченной) фазы аллергической реакции немедленного типа, развивающейся через 4— 8 ч. Степень выраженности поздней реакции может быть различной.
Иммунологическая стадия.
Реагины относятся главным образом к
IgE.
Клетки, продуцирующие IgE, относятся к долгоживущим. Полагают, что они находятся преимущественно в лимфоидной ткани слизистых оболочек и лимфатических узлах, которые дренируют эти области (пейеровы бляшки, мезентериальные и бронхиальные лимфатические узлы). Очевидно, поэтому «шоковыми» органами при реагиновом типе реакции являются в первую очередь органы дыхания, кишечник, конъюнъктива глаза.
Группа атопических заболеваний (атопическая форма бронхиальной астмы, поллиноз, атопический дерматит и соответствующие формы крапивницы, пищевой и лекарственной аллергии и др.), а также ряд гельминтозов (аскаридоз в миграционной стадии, шистосомоз, токсокароз и др.) сопровождаются увеличением уровня общего IgE, иногда весьма значительным. Однако в ряде случаев при атопических заболеваниях вместе с увеличением общего IgG или без такового в сыворотке крови обнаруживалось увеличение IgG4, который, как и IgE, может фиксироваться на базофилах и выполнять роль реагинов.
Патохимическая стадия.
Активация тучных и базофильных клеток приводит к освобождению различных медиаторов, которые и играют главную роль в развитии аллергии.
Из тучных клеток и базофильных лейкоцитов выделено много различных медиаторов.
Некоторые из медиаторов находятся в клетках в готовом виде. Одни из них легко секретируются из имеющегося запаса (гистамин, серотонин, различные эозинофильные хемотаксические факторы), другие труднее диффундируют из клетки (гепарин, арилсульфатаза А, галактозидаза, химиотрипсин, супероксид-дисмутаза и др.).
Ряд медиаторов образуются в клетках только после стимуляции (лейкотриены, тромбоцитактивирующие факторы и др.). Эти медиаторы, обозначаемые как первичные, действуют на сосуды и клетки-мишени, опосредованно включая в развитие аллергической реакции эозинофилы, тромбоциты и другие клетки.
Ниже приводятся свойства и форма участия отдельных медиаторов в развитии реакций реагинового типа.
Гистамин — гетероциклическое вещество, принадлежащее к группе биогенных аминов. Определение гистамина в цельной крови мало говорит об его участии в патогенезе того или иного патологического процесса. Имеет значение определение гистамина в плазме крови.
Гистамин действует на клетки тканей через рецепторы 2 типов, обозначаемых как Hi и Н2. Их соотношение и распределение на клетках разных органов различно. Обычно активация Hi или Н2 вызывает противоположные эффекты. Стимуляция Hi способствует сокращению гладких мышц, эндотелиальных клеток посткапиллярного отдела микроциркуляторного русла. Последнее ведет к повышению проницаемости сосуда, развитию отека и воспалению. Стимуляция Н2 вызывает противоположные эффекты. Гистамин довольно быстро метаболизируется.
У людей также во многих случаях обнаруживают увеличение содержания гистамина в крови в стадии обострения бронхиальной астмы, крапивницы, лекарственной аллергии и др. В стадии ремиссии обычно выявляют небольшое снижение концентрации гистамина, которая все же остается либо достоверно увеличенной по сравнению с нормой, либо близкой к ней. Нередки сообщения и об отсутствии увеличения гистамина в стадии обострения (бронхиальная астма) или даже его снижении (крапивница). Не исключено, что эти различия могут быть связаны с клинико-патогенетическими вариантами заболевания, либо с тем, что гистамин определяется в цельной крови, а не в плазме, где он находится в свободной — биологически активной — форме.
Серотонин— гетероциклический амин, принадлежащий к группе биогенных аминов.
Развитие аллергических реакций у человека часто сопровождается изменениями содержания и обмена серотонина, особенно при крапивнице, аллергических дерматитах и головных болях.
Гепарин — макромолекулярный кислый протеогликан с молекулярной массой 750 000.
Активируется после вывобождения из тучных клеток. Обладает антитромбиновой и антикомплементарной активностью.
Тромбоцитактивирующий фактор (ТАФ) считается важнейшим медиатором в развитии обострений бронхиальной астмы, анафилаксии, воспаления, тромбоза. ТАФ действует на клетки-мишени через соответствующие рецепторы:
1) вызывает агрегацию тромбоцитов и освобождение из них гистамина и серотонина;
2) способствует хемотаксису, агрегации и секреции гранулярного содержимого эозинофилов и нейтрофилов;
3) вызывает спазм гладких мышц;
4) повышает проницаемость сосудов.
Катионные белки гранул эозинофилов — это главный основной протеин (ГОП), пероксидаза (П), нейротоксин (Н) и эозинофильный катионный протеин (ЭКП). В иммунных реакциях ГОП, ЭКП и П убивают личинки гельминтов. У больных бронхиальной астмой они участвуют в развитии поздней фазы аллергической реакции и вызывают повреждение многорядного цилиндрического эпителия слизистой оболочки бронхов.
Метаболиты арахидоновой кислоты. Она метаболизируется двумя различными путями: циклоксигеназным и липоксигеназным.
Участвуют в развитии воспаления, вызывают бронхоспазм, нарушают работу сердца.
Патофизиологическая стадия.
Реагиновый механизм является одним из гуморальных механизмов иммунитета и выполняет защитную роль. В процессе эволюции он выработался как механизм противопаразитарной защиты. Установлена его эффективность при трихинеллезе, шистосомозе, фасциолезе и др.
Однако реагиновый механизм включается и при попадании в организм небольших количеств аллергена. Действие образующихся при этом медиаторов имеет приспособительное, защитное значение. Под влиянием медиаторов повышается проницаемость сосудов и усиливается хемотаксис нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитов, что приводит к развитию различных воспалительных реакций. Поэтому IgE и антитела этого класса играют роль как в развитии иммунитета, так и аллергии.
Образующиеся медиаторы оказывают одновременно и повреждающее действие на клетки и соединительнотканные структуры. От выраженности повреждающего действия зависит, перейдет ли эта иммунная реакция в разряд аллергических реакций или нет, что определяется целым рядом условий, складывающихся в данный момент.
Патофизиологически реагиновый тип аллергии характеризуется повышением проницаемости микроциркуляторного русла, что сопровождается выходом жидкости из сосудов и развитием отека и серозного воспаления. При локализации процессов на слизистых оболочках дополнительно выявляется усиление образования соответствующих экскретов. В органах дыхания развивается бронхоспазм. Все эти эффекты клинически проявляются в виде приступа бронхиальной астмы, ринита, конъюнктивита, крапивницы, отека, кожного зуда, диареи и др. Этот тип аллергии сопровождается увеличением количества эозинофилов в крови, мокроте, серозном экссудате. У больных бронхиальной астмой эозинофилы участвуют в развитии поздней стадии обструкции дыхательных путей, инфильтрируя стенки бронхов и повреждая клетки цилиндрического эпителия за счет высвобождения медиаторов воспаления. В мокроте больных астмой присутствует главный основной протеин эозинофилов.
Исходя из особой роли эозинофилов в реагиновом типе реакции, Н. Д. Беклемишев (1986) предложил называть его Эозинофильным типом.
Типы аллергических реакций:
- Реагиновый тип аллергии (I тип).
- Цитотоксический тип аллергии (II тип).
- Иммунокомплексный тип аллергии (III тип).
- Аллергия замедленного типа (IV тип).
Источник
В основе аллергических реакций I типа лежит выработка в организме IgE-антител, т. е.IgE-ответ — главное звено развития аллергической реакции 1 типа.
IgE-антитела значительно отличаются по своим свойствам от других антител (табл. 10). Прежде всего они обладаютцитотропностью (цитофильностью). Считают, что присущее им свойство прикрепляться к клеткам и фиксироваться в тканях связано с приобретенными в филогенезе дополнительными 110 аминокислотами на Fc-фрагменте молекулы. Концентрация IgE-антител в сыворотке крови потому и низка, что синтезируемые в региональных лимфоузлах молекулы IgE в меньшей степени попадают в кровоток, так как в основном фиксируются в окружающих тканях. Разрушение или инактивация этого участка Fc-фрагмента нагреванием (до 56° С) приводит к потере цитотропных свойств этих антител, т. е. они термолабильны.
Фиксация антител клетками происходит при помощи рецептора, встроенного в мембрану клеток. Самой высокой способностью связывать IgE-антитела обладают рецепторы для IgE, найденные на тучных клетках и базофилах крови, поэтому эти клетки получили название клетки-мишени I порядка. На одном базофиле может фиксироваться от 3000 до 300000 молекул IgE. Рецептор для IgE обнаружен также на макрофагах, моноцитах, эозинофилах, тромбоцитах и лимфоцитах, однако их связывающая способность ниже. Эти клетки получили название клетки-мишени II порядка.
Связывание IgE на клетках — зависимый от времени процесс. Оптимальная сенсибилизация может наступить через 24-48 ч. Фиксированные антитела могут долго находиться на клетках, поэтому аллергическая реакция может быть вызвана спустя неделю и больше. Особенностью IgE-антител является также трудность их обнаружения, так как они не участвуют в серологических реакциях.
В патогенезе аллергических реакций I типа выделяют следующие стадии:
I. Стадия иммунных реакций. Как уже было сказано выше, IgE-ответ является главным звеном развития аллергической реакции I типа. Поэтому специальное рассмотрение накопленных в самое последнее время сведений о клеточных и гуморальных реакциях, участвующих в процессе синтеза IgE и регуляции IgE+ответа, необходимо для понимания механизмов развития аллергии;
Как и при других формах иммунного ответа, IgE-ответ определяется уровнем активности лимфоцитов и макрофагов. В общем плане механизм развития IgE-ответа представлен на рис. 13.
Введение антигена (1-й сигнал) активирует макрофаги и вызывает в них секрецию факторов (интерферон, интерлейкины), стимулирующих Т-клетки, которые несут FcE-рецептор. Т-лимфоциты, активированные макрофагальным фактором, синтезируют IgE-связывающий фактор (СФ) — низкомолекулярные гликопротеины. По активности и структурным особенностям различают IgE-СФ-усиливающие (м.м. 10-15 кД) и тормозящие IgE-ответ (м.м. 30-50 кД). Соотношение факторов, модулирующих процесс гликолизирования, определяет характер биологической активности синтезируемых IgE-СФ, которые избирательно усиливают либо угнетают IgE-ответ.
Клетками-мишенями для IgE-СФ служат В-клетки, несущие на своей мембране молекулы секреторного IgE. Связывание с мембранным IgE молекул IgE-УСФ запускает процесс синтеза и секреции в В-лимфоцитах, тогда как IgE-ТСФ способствует потере связанных с мембраной молекул IgE. Эти факторы, наряду с интерлейкинами (и особенно ИЛ-4, которому принадлежит особая роль в синтезе IgE-AT), находятся под пристальным вниманием исследователей. Угнетение или усиление IgE-ответа зависит также от соотношения активности Т-хелперной и Т-супрессорной систем. Причем Т-супрессоры синтеза IgE занимают центральное место в регуляции синтеза IgE. Эта субпопуляция не принимает участия в регуляции синтеза антител других классов. При атопии отмечается недостаточность функций Т-супрессоров IgE-ответа, т. е. синтез IgE растормаживается. Различия между IgE-ответом и другими видами иммунных реакций объясняются большой ролью изотипспецифических механизмов в регуляции синтеза IgE. При совместном действии всех указанных механизмов происходит синтез антител класса Е.
Итак, первичное попадание аллергена в организм запускает через кооперацию макрофагов, Т- и В-лимфоцитов сложные и до конца не ясные механизмы синтеза IgE-антител, фиксирующихся на клетках-мишенях. Повторная встреча организма с этим аллергеном приводит к образованию комплекса АГ-АТ, причем через фиксированные молекулы IgE и сам комплекс тоже окажется фиксированным на клетках. Если аллерген оказался связанным хотя бы с двумя соседними молекулами IgE (рис. 13), то этого оказывается достаточным для нарушения структуры мембран клеток-мишеней и их активации. Начинается II стадия аллергической реакции.
II. Стадия биохимических реакций. В этой стадии основная роль принадлежит тучным клеткам и базофилам, т. е. клеткам-мишеням I порядка. Тучные клетки — это клетки соединительной ткани. Они обнаруживаются преимущественно в коже, дыхательных путях, в подслизистой оболочке сосудов, по ходу кровеносных сосудов и нервных волокон. Тучные клетки имеют большие размеры (10-30 мкм в диаметре) и содержат гранулы диаметром 0,2- 0,5 мкм, окруженные перигранулярной мембраной. Базофилы выявляются только в крови. Гранулы тучных клеток и базофилов содержат медиаторы: гистамин, гепарин, фактор хемотаксиса эозинофилов аллергии (ФХЭ-А), фактор хемотаксиса нейтрофилов аллергии (ФХН-А), IgE (табл. 11).
Образование комплекса АГ-АТ на поверхности тучной клетки (или базофила) приводит к стягиванию белков-рецепторов для IgE, клетка активируется и секретирует медиаторы. Максимальная активация клетки достигается связыванием нескольких сотен и даже тысяч рецепторов.
В результате присоединения аллергена рецепторы приобретают энзиматическую активность и запускается каскад биохимических реакций. Увеличивается проницаемость клеточной мембраны для ионов кальция. Последние стимулируют эндомембранную проэстеразу, которая переходит в эстеразу и переводит в активную форму фосфолипазу Д, гидролизующую мембранные фосфолипиды. Гидролиз фосфолипидов способствует разрыхлению и истончению мембраны, что облегчает слияние цитоплазматической мембраны с перигранулярной, и разрыву цитоплазматической мембраны с выходом содержимого гранул (и, следовательно, медиаторов) наружу, происходит экзоцитоз гранул. При этом важную роль играют процессы, связанные с энергетическим обменом, особенно гликолиз. Энергетический запас имеет значение как для синтеза медиаторов, так и для выхода медиаторов через внутриклеточную транспортную систему.
По мере развития процесса гранулы перемещаются на клеточную поверхность. Для проявления внутриклеточной подвижности определенное значение имеют микроканальцы и микрофиламенты. Энергия и ионы кальция необходимы для перехода микроканальцев в функционирующую форму, в то время как повышение уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) или снижение циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) дает обратный эффект. Энергия требуется также для освобождения гистамина из рыхлой связи с гепарином под влиянием обмена на ионы Na+, К+, Са2+ внеклеточной жидкости. По окончании реакции АГ-АТ клетка остается жизнеспособной.
Кроме выхода медиаторов, уже имеющихся в гранулах тучных клеток и базофилов, в этих клетках происходит быстрый синтез новых медиаторов (см. табл. 11). Источником их являются продукты распада липидов: фактор активации тромбоцитов (ФАТ), простагландины, тромбоксаны и лейкотриены (последние объединяются под названием медленно реагирующей субстанции анафилаксии — МРС-А).
Следует отметить, что дегрануляция тучных клеток и базофилов может происходить и под влиянием неиммунологических активаторов, т. е. активирующих клетки не через IgE-рецепторы. Это — АКТГ, вещество Р, соматостатин, нейротензин, химотрипсин, АТФ. Таким свойством обладают продукты активации клеток, вторично вовлекаемых в аллергическую реакцию, — катионный белок нейтрофилов, пероксидаза, свободные радикалы и др. Некоторые медикаменты также могут активировать тучные клетки и базофилы, например морфин, кодеин, рентгеноконтрастные вещества.
В результате выделения из тучных клеток и базофилов факторов хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов последние скапливаются вокруг клеток-мишеней I порядка и происходит их кооперация (рис. 14). Нейтрофилы и эозинофилы активируются и тоже высвобождают биологически активные вещества и ферменты. Часть из них является также медиаторами повреждения (например, ФАТ, лейкотриены и др.), а часть- ферментами, разрушающими определенные медиаторы повреждения (указаны пунктирной линией). Так, арилсульфатазы из эозинофилов вызывают разрушение МРС-А, гистаминаза — разрушение гистамина. Образующиеся простагландины группы Е снижают высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов.
III. Стадия клинических проявлений. В результате действия медиаторов развивается повышение проницаемости микроциркуляторного русла, что сопровождается выходом жидкости из сосудов с развитием отека и серозного воспаления. При локализации процессов на слизистых оболочках возникает гиперсекреция. В органах дыхания развивается бронхоспазм, который наряду с отеком стенки бронхиол и гиперсекрецией мокроты обусловливает резкое затруднение дыхания. Все эти эффекты клинически проявляются в виде приступов бронхиальной астмы, ринита, конъюнктивита, крапивницы (волдырь + + гиперемия), кожного зуда, местного отека, диареи и др. В связи с тем, что одним из медиаторов является ФХЭ-А, очень часто немедленный тип аллергии сопровождается увеличением количества эозинофилов в крови, мокроте, серозном экссудате (см. табл. 11).
В развитии аллергических реакций I типа выделяют раннюю и позднюю стадии. Ранняя стадия появляется в течение первых 10-20 мин в виде характерных вздутий (пузырей). В ней преобладает влияние первичных медиаторов.
Поздняя стадия аллергической реакции наблюдается через 2-6 ч после контакта с аллергеном и в основном связана с действием вторичных медиаторов. Она развивается к моменту исчезновения эритемы и волдыря, характеризуется отеком, краснотой, уплотнением кожи, которое рассасывается в течение 24-48 ч с последующим образованием петехий. Морфологически поздняя стадия характеризуется наличием дегранулированных тучных клеток, периваскулярной инфильтрации эозинофилами, нейтрофилами, лимфоцитами.
Окончанию стадии клинических проявлений способствуют следующие обстоятельства:
1) в ходе III стадии удаляется повреждающее начало — аллерген. Антитела и комплемент обеспечивают инактивацию и удаление аллергена. Активируется цитотоксическое действие макрофагов, стимулируется выделение энзимов, супероксидного радикала и других медиаторов, что очень важно для защиты против гельминтов;
2) благодаря в первую очередь ферментам эозинофилов устраняются повреждающие медиаторы аллергической реакции.
Дата добавления: 2015-02-27; просмотров: 6715; Опубликованный материал нарушает авторские права? | Защита персональных данных
Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:
Лучшие изречения: Увлечёшься девушкой-вырастут хвосты, займёшься учебой-вырастут рога 10356 — | 8005 — или читать все…
Читайте также:
Источник
