Медиаторы тучных клеток при аллергии

Клиническая манифестация аллергических реакций I типа обусловлена биологически активными веществами, выбрасываемыми тучными клетками и базофилами крови в процессе их дегрануляции.

Все медиаторы, выбрасываемые из тучных клеток, делятся на первичные и вторичные.Первичные медиаторы продуцируются в клетках до дегрануляции и хранятся в гранулах. К наиболее значимым из них относятся гистамин, серотонин, хемотаксины эозинофилов и нейтрофилов, протеазы, гепарин.

Вторичные медиаторы синтезируются после антигенной активации клеток. К ним относятся фактор активации тромбоцитов, лейкотриены, простагландины, брадикинины, цитокины: ИЛ-1, ФНО-α, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ТФР-β, ГМ-КСФ. В различных тканях и анатомических зонах концентрации и спектр первичных и вторичных медиаторов, содержащихся в тучных клетках, не одинаковы.

Медиаторы, секретируемые тучными клетками и базофилами крови.

Гистамин. Образуется в результате декарбоксилирования аминокислоты гистидина, составляет около 10 % содержимого гранул. Его действие прослеживается уже в первые минуты после активации тучных клеток. Известны 3 типа рецепторов гистамина: Н1, Н2 и Н3. Они имеют различное распределение в тканях и опосредуют различные эффекты при взаимодействии с гистамином. Биологические эффекты, наблюдаемые при аллергических реакциях, главным образом связаны с действием гистамина на Н1-рецепторы. Клинически эти эффекты проявляются сокращением гладкой мускулатуры бронхов и кишечника, повышением проницаемости венул, увеличением секреции слизи. Взаимодействие гистамина с Н2-рецепторами приводит к повышению сосудистой проницаемости, их дилатации и стимуляции секреции экзокриновых желез. Связывание гистамина с Н2-рецепторами тучных клеток и базофилов подавляет их дегрануляцию и выброс медиаторов воспаления.

Лейкотриены и простагландины. Эти медиаторы являются метаболитами арахидоновой кислоты. Биологические эффекты, вызываемые этими веществами, значительно сильнее и дольше сохраняются, чем таковые, опосредованные гистамином. Лейкотриены и простагландины вызывают бронхоспазм, повышают сосудистую проницаемость, усиливают секрецию слизи, вызывают агрегацию тромбоцитов.

Цитокины. Цитокины, продуцируемые тучными клетками и базофилами, являются факторами, поддерживающими местное воспаление, а также факторами локальной концентрации нейтрофилов, эозинофилов и базофилов. ИЛ-4 повышает секрецию IgЕ В-клетками. ИЛ-5 повышает активность эозинофилов. Высокая концентрация ФНО-α способна приводить к шоку при системной анафилаксии.

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]

• #
• #
• #
• #
• #
• #
• #
• #
• #
• #
• #

Считается, что симптомы аллергических реакции полностью обусловлены воспалительными медиаторами, высвобождаемыми активированными тучными клетками. Эти медиаторы можно разделить на две основные категории (рис. 14.4). Одна категория состоит из основных предсуществующих медиаторов, которые удерживаются в гранулах путем электростатического притяжения к матричному белку и высвобождаются в результате поступления ионов, преимущественно Na+.

Рис. 14.4. Медиаторы, высвобождаемые при активации тучных клеток

Среди цитокинов, высвобождаемых из тучных клеток при дегрануляции, определяются IL-3, IL-4, IL-5, IL-8, IL-9, TNFа и гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ). Все они также участвуют в привлечении клеток к месту воспаления и их активации. Воспалительные клетки совместно с медиаторами второй категории, производимыми тучными клетками de novo, ответственны за развитие так называемых реакций поздней фазы. Вновь синтезируемые медиаторы тучных клеток состоят из веществ, частично синтезированных из мембранных липидов. Во время дегрануляции высвобождаются многие активные субстанции.

Предсуществующие медиаторы Гистамин

Гистамин формируется в клетках путем декарбоксилирования аминокислоты гистидина и удерживается путем электростатического взаимодействия с кислым матричным белком гепарином. При высвобождении гистамин быстро связывается с двумя основными типами рецепторов (Н1 и Н2), которые представлены на клетках разных типов и определяют развитие разных эффектов. При связывании с Н1-рецепторами гладких мышц гистамин вызывает их сокращение; когда гистамин связывается с Н1-рецепторами эндотелиальных клеток, он приводит к их разъединению в местах контактов, что увеличивает сосудистую проницаемость. Н2-рецепторы вовлечены в стимуляцию секреции слизи и увеличение сосудистой проницаемости, а также выделение кислоты слизистой оболочки желудка.

Все эти эффекты отвечают за некоторые основные симптомы системной анафилаксии: затруднение дыхания (астма) или асфиксию, вызываемые сокращением гладкой мускулатуры бронхов, и падение кровяного давления, возникающее из-за выхода жидкости из сосудов в тканевые пространства, поскольку проницаемость кровеносных сосудов увеличивается. Н1-рецепторы блокируются антигистаминными препаратами, такими как бенадрил, прямо конкурирующими с гистамином.

Когда эти препараты по ступают достаточно быстро, они способны противодействовать эффектам гистамина. Для блокады Н2-рецепторов применяют другие лекарственные средства, например циметидин. Однако практика использования антигистаминных препаратов показала, что они не предотвращают сокращения гладких мышц, которое наступает позднее и является более стойким, чем вызываемое гистамином. Это наблюдение привело к открытию медленно реагирующих субстанций анафилаксии (МРС-А), в настоящее время называемых лейкотриенами.

Серотонин

Серотонин присутствует в тучных клетках только у определенных животных, таких как грызуны. Его действие сходно с действием гистамина, т.е. он вызывает сокращение гладкой мускулатуры и повышает проницаемость сосудов

Цитокины и факторы хемотаксиса

После дегрануляции тучных клеток высвобождается много цитокинов и факторов хемотаксиса, например такие цитокины, как ГМ-КСФ, IL-5 и TNFа. Высвобождаются также пептиды с низкой молекулярной массой, называемые хемотаксическими факторами эозинофилов (ХФЭ). При этом возникает хемотаксический градиент, способный привлекать к данному месту эозинофилы. Кроме того, хемотаксис клеток в зоне воспаления усиливают медиаторы поздней фазы: фактор активации тромбоцитов (ФАТ) и лейкотриены.

Другими важными клетками, привлекаемыми к месту воспаления, являются нейтрофилы. Хемотаксис этих ПМЯ-гранулоцитов происходит в ответ на высвобождение IL-8 из активированных тучных клеток. Гранулоциты играют важную роль в поздней фазе гиперчувствительности, опосредованной IgE. Другими клетками, привлекаемыми к месту воспаления в ответ на выделение тучными клетками хемотаксических факторов, являются базофилы, макрофаги, тромбоциты и лимфоциты.

При аллергических реакциях эозинофилы являются индикатором IgE-опосредованных реакций, особенно реакций поздней фазы, обсуждаемых далее. Они также могут высвобождать арилсульфатазу и гистаминазу, которые разрушают некоторые медиаторы реакции гиперчувствительности, являясь, таким образом, одним из механизмов ограничения этой реакции. Эозинофилы выполняют также защитную функцию при паразитарных инфекциях.

Гепарин

Гепарин является кислым протеогликаном, составляющим матрицу гранул, к которой прикрепляются основные медиаторы, такие как гистамин и серотонин. Его кислотная природа обусловливает метахроматические свойства (интенсивное окрашивание) тучной клетки при щелочном окрашивании, например, толуидиновым синим. Высвобождение гепарина приводит к подавлению коагуляции, что может иметь значение при последующем восстановлении тучной клетки или для дальнейшего поступления антигена в область реакции; однако гепарин напрямую не определяет появление симптомов анафилаксии.

Вновь синтезируемые медиаторы

Лейкотриены

При обработке гистамином препарата гладкой мышцы из рога матки морской свинки отмечается быстрое сокращение. Как указано ранее, этот феномен первоначально относили на счет МРС-А. Теперь известно, что МРС-А состоит из ряда пептидов, объединенных с метаболитом арахидоновой кислоты и называемых лейкотриенами (LT). Лейкотриенам дали название LTB4, LTC4, LTD4 и LTE4. В незначительных количествах они вызывают длительное сокращение гладких мышц. Считается, что у человека лейкотриены определяют основные проявления астмы, резистентной к антигистаминным препаратам.

Тромбоксаны и простагландины

Лейкотриены составляют лишь малую часть сложной системы веществ, вырабатываемых из арахидоновой кислоты с помощью фосфолипаз из липидов клеточной мембраны при активации тучных клеток. Арахидоновая кислота является полиненасыщенным длинноцепочечным углеводом, который может окисляться двумя разными способами (см. рис. 14.4): посредством липоксигеназы с образованием описанных ранее лейкотриенов и с помощью циклооксигеназы с образованием простагландинов и тромбоксанов. Многие тромбоксаны являются вазоактивными веществами, которые также вызывают сужение бронхов и обладают хемотаксическими свойствами в отношении многих типов лейкоцитов, таких как нейтрофилы, эозинофилы, базофилы и моноциты.

Фактор активации тромбоцитов

Фактор активации тромбоцитов вызывает агрегацию тромбоцитов и высвобождение содержащихся в них медиаторов, таких как гисталшн, а у некоторых видов и серотонин. Активация тромбоцитов также может приводить к высвобождению метаболитов арахидоновой кислоты, усиливая таким образом эффект, производимый тучными клетками. Само по себе действие ФАТ считается одной из основных причин сужения бронхов и расширения сосудов. Он быстро и в очень малых дозах вызывает симптомы, напоминающие шок.

Реакция поздней фазы

Как указывалось ранее, многие вещества, высвобождаемые при активации тучных клеток и их дегрануляции, ответственны за выраженную воспалительную реакцию с инфильтрацией и накоплением эозинофилов, нейтрофилов, базофилов, лимфоцитов и макрофагов. Преобладают среди этих клеток эозинофилы и нейтрофилы. Эти наиболее важные клетки активируются и усиливают воспаление. Такая реакция часто возникает в течение 48 ч и может продолжаться несколько дней. Она называется реакцией поздней фазы и показана на рис. 14.5.

Тучная клетка дегранулирует при перекрестном связывании IgE антигеном на ее поверхности, высвобождает хемотаксический фактор эозинофилов А (ХФЭ-А), который привлекает эозинофилы к месту реакции. Их переходу, как и переходу других лейкоцитов из кровотока в ткани, способствует повышенная проницаемость сосудов, вызванная гистамином и другими медиаторами. Различные цитокины, такие как ГМ-КСФ, IL-3, IL-4, IL-5 и IL-13, важны как факторы роста и дифференцировки эозинофилов, а также для адгезии клеток определенных типов.

Рис. 14.5. Реакция поздней фазы IgE опосредованной гиперчувствительности I типа и некоторые участвующие в ней медиаторы

Вместе эти воспалительные медиаторы приводят к появлению длительного сохраняющегося отека и вызывают вторую волну сокращения гладких мышц, которая, однако, менее выражена, чем при немедленной реакции. У лиц, страдающих аллергической астмой, реакция поздней фазы приводит к развитию одного из кардинальных признаков этого типа астмы, а именно гиперреактивности бронхов в ответ на неспецифические стимулы, такие как гистамин и метахолин.

Рис. 14.6. Общее представление об индукционных и эффекторных механизмах при гиперчувствительности I типа

Эозинофилы могут связывать IgE также благодаря экспрессии низкоаффинных Fc-рецепторов для IgE (FceRII или CD23). Они также экспрессируют Fc-рецепторы к Fc-фрагменту IgG. Таким образом, антигены, связанные с IgE и IgG, будут соединяться с соответствующими Fc-рецеп-торами на эозинофилах, вызывая активацию этих клеток. Как и у тучных клеток, у эозинофилов после активации происходят дегрануляция и высвобождение лейкотриенов, вызывающих сокращение гладких мышц.

Эозинофилы также высвобождают ФАТ и главный основный белок (ГОБ). Этот белок уничтожает различных паразитов (таких как цистосомы), нарушая их способность к движению и повреждая поверхность Кроме того, ГОБ оказывает токсическое воздействие на эпителий респираторного тракта млекопитающих. Наконец, при дегрануляции эозинофилов высвобождается катионный белок эозинофилов — активный нейротоксин и гельминтотоксин. Все эта биологически активные субстанции, эффективные при борьбе с чужеродными микроорганизмами, могут вызывать и повреждение собственных тканей.

Нейтрофилы, привлеченные к месту реакции хемотаксическими факторами, входят в близкий контакт с антигеном, покрытым антителами, посредством Fc-рецепторов для IgG, которые экспрессируются на этих клетках. Соответственно, эти клетки активируются для фагоцитоза иммунных комплексов антиген—антитело. При этом из них высвобождаются активные лизосомальные ферменты, которые вызывают повреждение тканей. Подобно продуктам дегрануляции эозинофилов продуктами дегрануляции нейтрофилов также являются лейкотриены и ФАТ. Позднее в зону реакции проникают лимфоциты (и Т-, и В-), а также макрофаги, которые осуществляют дальнейшую защиту организма от чужеродных антигенов или микроорганизмов.

На рис. 14.6 показан основной механизм развития аллергических реакций. Такие же события, вызываемые и опосредуемые IgE, происходят и при устранении паразитов. К сожалению, эти же события происходят у некоторых людей в том случае, когда антигеном является безвредная субстанция, такая как пыльца, шерсть животных или клещи домашней пыли, что приводит к повреждению собственных тканей организма.

Клинические аспекты аллергических реакций

Клинические последствия аллергических реакций могут быть как локализованными (аллергический ринит, астма, атопический дерматит и пищевая аллергия), так и тяжелыми системными реакциями, угрожающими жизни (анафилаксия). Важно отметить, однако, что астматическая реакция, даже отнесенная к локализованным, может быть смертельной. Дегрануляция тучных клеток является центральным звеном каждой из этих реакций.

Аллергический ринит

Аллергический ринит (часто называемый сенной лихорадкой) является наиболее распространенным атопическим расстройством. Он вызывается находящимися в воздухе аллергенами, которые реагируют с тучными клетками, сенсибилизированными IgE, в носовых ходах и конъюнктиве. Медиаторы, высвобождаемые тучными клетками, увеличивают проницаемость капилляров и вызывают местное расширение сосудов, что ведет к появлению типичных симптомов, таких как чиханье и кашель.

Пищевая аллергия

Пищевая аллергия является еще одним распространенным атопическим расстройством, которое вызывается определенным продуктом (например, арахисом, рисом, яйцами). Если люди, у которых имеется аллергия, употребляют продукты-аллергены, происходит перекрестное связывание аллергенспецифичных IgE, располагающихся на тучных клетках в верхнем и нижнем отделах ЖКТ. Дегрануляция тучных клеток и высвобождение медиаторов ведет к локальному сокращению гладких мышц и расширению сосудов, что часто вызывает рвоту и диарею.

Рис. 14.7. Кожная реакция в виде волдырей и участков гиперемии (атопическая крапивница)

В некоторых случаях из-за увеличения проницаемости слизистых оболочек аллерген всасывается и поступает в кровоток Циркулирующий аллерген может вызывать активацию тучных клеток, находящихся в коже, что приводит к возникновению кожных реакций в виде волдырей и участков гиперемии, обычно называемых крапивницей (атопическая крапивница, рис. 14.7).

Атопический дерматит

У детей в раннем возрасте наиболее часто наблюдается такая форма аллергической реакции, как аллергический дерматит. Это клиническое расстройство обусловлено развитием воспалительного повреждения кожи, индуцированного цитокинами, которые высвобождаются тучными клетками при дегрануляции. Эти активные воспалительные цитокины, высвобождаемые в непосредственной близости от места контакта с аллергеном, стимулируют хемотаксис большого количества клеток в зоны воспаления, особенно эозинофилов. Для появляющихся кожных повреждений характерны краснота и гнойнички (лейкоциты).

Астма

Астма является еще одной распространенной формой локализованной анафилаксии. Это хроническое обструктивное заболевание нижних дыхательных путей, протекающее с периодическими обострениями, при которых уменьшается поступление воздуха и которые являются обратимыми (по крайней мере, частично). Считается, что клинические проявления астмы являются результатом трех основных патофизиологических изменений бронхов: 1) обратимого сужения; 2) повышенной чувствительности к различным физическим и химическим стимулам (гиперреактивность); 3) воспаления.

За последние годы заболеваемость астмой в США и тяжесть течения заболевания чрезвычайно возросли. Наибольшая смертность отмечается у детей, живущих в крупных городах. Эпидемиологические исследования указывают, что основным аллергеном, вызывающим астму у этих детей, является каликс таракана. Аллергическую астму могут вызывать и многие другие аллергены, такие как пыльца, пыль, вирусные антигены и различные химикаты. Помимо этого проявления астмы могут вызываться физическими нагрузками или низкой температурой независимо от присутствия аллергена — феномен, известный как внутренняя астма (в России принят термин инфекционно-воспалительная, прим. ред.).

Как считают, воспаление дыхательных путей играет основную роль в патогенезе этого расстройства, а его устранение является основной целью фармакологического воздействия. Привлечение цитокинами большого количества клеток, особенно эозинофилов, в зоны воспаления приводит к значительному повреждению тканей. Это повреждение опосредовано большим количеством токсических веществ, высвобождаемых клетками, среди которых свободные радикалы кислорода, окись азота и цитокины. Все это приводит к выделению слизи, накоплению белков и жидкости (отек), а также к повреждению эпителия. Все вместе эти события вызывают сужение просвета бронхов.

Адгезионные молекулы играют