Роль эозинофилов в развитии аллергии

Морфология. В норме эозинофильные гранулоциты составляют 2- 4% от общего количества лейкоцитов периферической крови. Обычно диаметр эозинофилов несколько больше, чем у других гранулоцитов. Ядро сегментировано. Мембрана несет рецепторы для IgG, IgE и С3b. Их число значительно колеблется в зависимости от функционального назначения. Так, при воздействии хемотаксического стимула число С3b-рецепторов повышается. Цитоплазма содержит многочисленные гранулы, которые в нативном препарате имеют желтый цвет и двойное преломление (кристаллоид). Наиболее характерный признак — это их способность к окрашиванию эозином, Эозинофильные гранулы обычно резистентны к воздействию химических веществ. При цитохимическом исследовании была выявлена особая форма лизосом. Классическая гранула имеет мембрану и состоит из довольно плотного ядра (данные ультраструктурного анализа) и менее плотного матрикса. Ядро может принимать различные формы. Пероксидаза локализуется прежде всего в матриксе (гистохимический анализ). При более сильном увеличении микроскопа ядро можно распознать по продольному и поперечному преломлению. Основное вещество — богатый аргинином белок. Для другого типа гранул характерны малые размеры и отсутствие кристаллоида, но они содержат фосфатазу и арилсульфатазу. Третий тип гранул имеет самые большие размеры, нечетко видимую мембрану и неплотное яlро. Этот тип гранул обнаруживают прежде всего при синдроме гиперэозинофилии. По сравнению с другими гранулоцитами цитоплазма эозинофилов богаче вакуолями, рибосомами и митохондриями, что служит признаком высокой метаболической активности.

Среди щелочных белков гранулы особая роль принадлежит MBP. Этот белок присутствует в ядре кристаллоида. По сравнению с основным белком нейтрофилов он не обладает значительной антибактериальной активностью. В состав крупной гранулы входят гистаминаза и лизосомальные гидролазы. В малых гранулах обнаружены арилсульфатаза и кислая фосфатаза. Из фосфолипазы В микрогранул возникают кристаллы Шарко — Лейдена.

Наряду с преформированными медиаторами, которые высвобождаются при дегрануляции, в эозинофилах присутствуют производные арахидоновой кислоты, реализующие активность через 5-липоксигеназу, а также через другой путь — 15-липоксигеназу.

Через 2-6 дней эозинофилы созревают в костном мозге и поступают в кровь, а затем с «полупериодом» 6-12 ч в различные ткани. Время их жизни несколько дольше, чем у нейтрофилов. На эозинофилы крови приходится 300 дней в костном мозге и 100-300 дней в других тканях (прежде всего на слизистых оболочках). ФАТ оказывает хемотаксическое действие на эозинофилы. Их распад происходит в клетках моноцитарно-макрофагальной системы, именно в них часто обнаруживают эозинофильные гранулы.

Регуляция. Уровень эозинофилов регулируется с помощью автономной системы, механизм которой детально еще не изучен. Глюкокортикостероиды в значительной степени влияют на уровень циркулирующих эозинофилов, вероятно, за счет блокады стимула и торможения миграции клеток из костного мозга. Это приводит к резкому уменьшению содержания эозинофилов в тканях и периферической крови при их нормальном или повышенном уровне в костном мозге. При приеме высоких доз глюкокортикостероидов эозинофилы могут почти полностью исчезнуть из периферической крови. Гормональные препараты — эстрогены и андрогены — вызывают эозинофилию. Блокада бета-рецепторов приводит к увеличению содержания эозинофилов, поэтому некоторые авторы рассматривают причину эозинофилии при атопических заболеваниях в связи с блокадой бета-адренергических рецепторов. Хотя еще не получен точный ответ на вопрос, в какой форме осуществляется влияние парасимпатического нерва на эозинофилы, не вызывает сомнения факт, что их количественные сдвиги в организме регулируются вегетативной нервной системой. Это в свою очередь позволяет объяснить колебания уровня эозинофилов в крови в зависимости от суточного биоритма (минимум в утренние часы и максимум к полночи). Под влиянием «патологического» стимула процесс регуляции эозинофилов постепенно становится неконтролируемым.

Подвижность. За локальную эозинофилию в зоне аллергической реакции ответственны хемотаксические факторы. При IgE-опосредованных иммунных реакциях это в первую очередь относится к фактору хемотаксиса эозинофилов анафилаксии (ФХЭ-А). Низкие концентрации гистамина оказывают токсическое действие, более высокие дозы — подавляют эозинофилию. При влиянии на H1-рецепторы отмечают усиление миграции эозинофилов, на Н2-рецепторы — угнетение. Исследователи полагают, что через эти рецепторы действует также механизм регуляции атопической реакции.

LTB4 — это самое сильнодействующее соединение, влияющее на подвижность эозинофилов, правда, не в меньшей степени и на таксис нейтрофилов. При действии этого препарата повышается число С-рецепторов. Через 4 ч в зоне IgE-опосредованной аллергической реакции регистрируют эозинофилию. Второй пик наступает спустя 24-48 ч. Полагают, что эти проявления вызываются разными факторами. При экспериментальной модели Т-клеточной опосредованной иммунной реакции как при сенсибилизации, так и в случае введения разрешающих доз в лимфатических узлах животных выявляют эозинофилию. В настоящее время еще отсутствуют точные данные о медиаторах, ответственных за хемотаксическую активность. Лимфокин, обозначенный как «eosinophil stimulation promotor», стимулирующий таксис эозинофилов, по-видимому, содержит антигенные структуры. Он термостабилен. Вопрос о специфическом лимфокине остается открытым.

Регуляция процесса миграции эозинофилов осуществляется как через инактивацию хемотаксических факторов, так и через непосредственное воздействие на клетки. С3а- и С5а-компоненты комплемента инактивируются с помощью анафилотоксина-ингибитора и, вероятно, неидентичного «хемотаксического инактиватора», который влияет на целый ряд факторов. В этом отношении ФХЭ-А относительно стабилен. Природные ингибиторы до сих пор неизвестны.

Функция. Как С3а, так и С5а хемотаксически действуют на эозинофилы, но менее выражение и не столь селективно как ФХЭ-А. На основании опубликованных данных можно выделить две основные функции эозинофилов:

— цитотоксический эффект на возбудителей паразитарных инфекций;

— модуляция IgE-опосредованной и, вероятно, других аллергических реакций.

а) Цитотоксический эффект: эозинофилы действуют in vitro значительно сильнее, чем другие фагоциты, на многочисленных возбудителей паразитарных инфекций. Ответственными за этот эффект являются, во-первых, контакт через Fc-рецепторы, а также МВР и О2-радикалы, из которых исходит непосредственное цитотоксическое действие.

б) Модуляция аллергических реакций: эозинофилы прежде всего дают ингибирующий эффект при IgE-опосредованной реакции.

В эозинофилах содержатся следующие компоненты:

— гистаминаза (аналогично нейтрофилам), которая участвует в процессе окислительного, дезаминнрования гистамина;

— арилсульфатаза и пероксидаза, разрушающая лейкотриены;

— фосфолипаза D, инактивирующая ФАТ,

Относительно новые данные свидетельствуют о том, что эти эффекты в определенной мере уравновешиваются через механизмы, которые усиливают аллергическую реакцию. Так, эозинофилы продуцируют многочисленные лейкотриены, особо следует отметить LTC4 и ФАТ. Существенную роль они играют в замедленной фазе. Пероксидаза и МВР могут усиливать высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов, Кортикоиды блокируют экспрессию Fc-рецепторов и процесс дегрануляции. Фосфолипаза может содействовать продукции простагландинов из липидов. Вероятно, реагинсодержащие иммунные комплексы абсорбируются главным образом на этих клетках. Еще не вполне ясно, каким способом происходит высвобождение эозинофильных факторов — в результате иммунной реакции (рецепторы для IgE), через иммунные комплексы, поглощаемые при фагоцитозе, или с помощью медиаторов других клеток.

Гомоцитотропные антитела класса IgG у человека. Известны сообщения, что у человека, как и у некоторых видов животных, могут вырабатываться данные антитела. Они обнаружены в более высоких концентрациях у страдающих атопическими заболеваниями, чем у здоровых лиц. Это отчасти объясняет данные, указывающие на гетерогенность гомоцитотропной активности, что было установлено ранее с помощью хроматографии.

Эти антитела сенсибилизируют кожу человека максимум на 24 ч, кожу обезьяны — примерно на 4 ч (антитела с коротким латентным периодом). Они были обнаружены при аллергии к молоку, поллинозах, сывороточной болезни (у лиц, не страдающих атопическими заболеваниями), а также при аллергических реакциях после введения столбнячного токсоида и при васкулитах, развившихся в результате стрептококковой инфекции. Антитела не инактивируются ни путем нагревания в течение 4 ч при 56 °С, ни обработкой 0,1 М раствором 2-меркаптоэтанола. После их контакта с антигеном может наступить реакция высвобождения гистамина, однако она выражена гораздо в меньшей степени, чем после пассивной сенсибилизации антителами IgE. Поскольку структура антител еще не изучена, то их обозначают как IgG-STS. Результаты изучения их блокирующего эффекта, а также свойств специфических антисывороток против разных субклассов IgG свидетельствуют о том, что скорее всего С4-антитела ответственны за аллергическую реакцию.

С помощью этих антител исследователи попытались прежде всего объяснить атопические проявления, при которых отсутствуют классические реагины (IgE). Уровень IgG и целом невысок. В тесте Прауснитца-Кюстнера, воспроизводимом на коже обезьян, максимальный титр достигает значения 1:16.

Было доказано связывание IgG на базофилах, однако не удалось вызвать индуцированное антигеном высвобождение гистамина из этих клеток. Эффект блокады рецепторов с помощью IgE показал, что связывание IgG-STS происходит на тех же самых рецепторах. Конкуренция рецепторов и снижение выхода медиаторов могут быть причинами десенсибилизации.